二院男科产前筛查中胎儿颈项透明层厚度
2019-12-17 来源：不详 浏览次数：次“浓咖啡建湖二院”第篇推送
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产前筛查中胎儿颈项透明层厚度测量的运用进展
B超检查是确定先天性疾病的主要途径，具有无创、简便快捷、价格适宜、可重复性高等优点，近年来产前诊断受到国内外广泛重视，为避免病残儿给家庭、社会造成沉重负担，早期诊断胎儿疾病、及时采取适当措施非常必要。
胎儿颈项透明层厚度（nuchaltranslucency，NT）测量最早由Benacerraf等描述并应用于检测21-三体综合征。Nicolaids等在年就提出了“颈项透明层”这一概念来描述早孕期胎儿颈后皮肤的高回声带与深部软组织高回声带之间的无回声区。一般认为测量NT的最佳孕周是11～13+6周，头臀长介于45～84mm之间，因此时胚胎淋巴系统发育欠完全，淋巴囊以及淋巴管处有一定量的淋巴液积聚形成NT，故NT是胎儿在新陈代谢过程中液体积聚而生，可避免一过性脑部高灌注所造成的损伤。胚胎的淋巴系统在中孕期14周左右）发育趋健全，由淋巴管道参与血液循环改善了淋巴液积聚，颈项透明层遂消失。
现国内外公认的诊断NT增厚的标准是当NT厚度超过3.5mm（第99百分位数），目前NT增厚的病理生理学机制仍不明确，可能受多因素影响，包括胎儿心功能不全、头颈静脉充血、细胞外间质成分转变、淋巴管排泄功能紊乱、贫血、先天性感染及低蛋白血症等。
因为NT增厚与胎儿染色体异常、结构畸形等疾病密切相关，所以NT的测量已在多地被列为产科常规检查项目以提高优生率、改善国民综合素质。本文就胎儿颈项透明层厚度测量的临床运用展开讨论。
目前认为与胎儿颈项透明层增厚相关的疾病有以下几类。
1.胎儿染色体异常
染色体异常早期诊断的金标准是通过绒毛活检术取样，再进行原位绒毛细胞培养，进而通过G显带核型分析确定胎儿的染色体是否有异常，但绒毛活检术是有创手术，存在一定有流产风险，国内外报道的绒毛活检术流产率在1.4%～1.94%左右，为避免母婴创伤及流产，在有创检查前的无创筛查尤为重要，NT被认为是21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征以及Turner综合征最常见、最有效、敏感性及特异性最高的超声软指标，使唐氏综合征筛查的发生革命性的改变，在约1%的妊娠中发现胎儿NT值超过3.5mm，染色体异常的风险明显增高，NT达到4mm时，染色体异常的风险达到20%，NT达5mm时风险增至33%，NT6mm时风险是50%，NT≥6.5mm时此风险达65%。MarianneChristiansen等发现：NT值异常的胎儿中主要为21-三体、18-三体（Edwards综合征）、13-三体（Pateau综合征）和X染色体异常，对比起正常的胎儿，NT值异常的胎儿更明显地有基因缺陷。周祎等在研究中将NT异常的胎儿分为2.5～2.9mm、3.0≥3.4mm、3.5～4.4mm、≥4.5mm、颈部水囊瘤组，它们对应的染色体异常发生率为10.3%、13.9%、28%、56%、60%。余章斌等所做的Meta分析共纳入文献12篇，检查胎儿共计例，孕早期胎儿NT增厚对笼统的胎儿畸形产前筛查的准确性低，但孕早期胎儿NT增厚对胎儿畸形中的心脏畸形产前筛查的特异度和准确性较高，可用于孕早期胎儿心脏畸形的产前筛查。中国孕早期胎儿NT厚度的判断标准和测量者间的技术水平差异较大，急需大规模、前瞻性和多中心的临床研究对中国孕早期胎儿NT厚度的标准和孕早期胎儿NT增厚对胎儿畸形（特别是心脏畸形）的筛查和诊断价值进行评估。徐慧等对73例胎儿颈项透明层厚度≥3mm的孕妇行早期胎儿绒毛或中期羊水穿刺取样，经细胞培养后制备成染色体进行核型分析。73例NT值增厚的病例中，染色体核型异常10例，异常比例是13.70%。其中3例羊水染色体异常，7例绒毛染色体异常。异常核型中：22三体1例;21三体2例、18三体2例、16三体1例、13三体1例，45，XO1例，47，XXY1例，染色体多态性变异1例。
我国辅助生殖技术普及面广，目前移植成功后多胎妊娠发生率明显增高，HCuckle等指出多胎妊娠中胎儿与NT相关的风险是独立存在的，其中某一个胎儿唐氏综合征的风险应该由其自身的NT值来计算。故此技术的推广可使得产前诊断的针对性更强，避免不必要的减胎或流产。
2.心血管系统畸形
与NT正常胎儿中先天性心脏病相比发生率明显增高。其中NT值≥3.5mm者先天性心脏病发生率已超过50%；NT值处于2.4～3.4mm范围内的胎儿先天性心脏病发生率仅有16.3%，这一结论同时也被国外研究所证实。故NT＞99百分位数的均需要行胎儿超声心动图检查。Hyett等于年对例染色体完全正常的胎儿进行B超检查，发现例胎儿中有约50例心脏结构或大动脉的异常，而这50例胎儿中有28例是NT增厚的。许锦富等在研究中为例胎儿进行NT检查，52例NT增厚的胎儿中有22例结构发育异常，其中先天性心脏病3例，发病率占13.6%，接近以往文献报道。S.A.Clur指出：NT增厚的胎儿有罹患各种形式先天性心脏病的风险，而且这一风险随NT值的增加而增加，NT测量是确诊先天性心脏病适宜的产前诊断方式，三尖瓣返流和异常的静脉导管多普勒血流图是先天性心脏病的标志性特征，如果NT值介于95百分位数至99百分位数之间，在孕20周时需要行胎儿超声心动图检查。但是，Souka等也指出：虽然增厚的NT增加染色体异常的风险，如果胎儿能存活到中孕期，在20～22周时复查超声未发现异常的话，则对孕期及出生后的发育无明显影响。
3.自发性流产
Benn等于年报道颈项透明层增厚与自然流产、胎儿畸形有关，此时胎儿并无染色体异常。邓凤莲等发现，在例NT增厚的胎儿中，自然流产或胎死宫内的11例（6.43%），但从相关分析结果来看，胎儿NT厚度与死胎或自然流产不相关，相关系数为0.。
4.双胎输血综合征（twin-twintransfusionsyndrome，TTTS）
中外研究表明NT对双胎输血综合征也有一定的预测价值，因为NT与双胎间血流动力学不平衡、脐带附着不一致有关，可预示双胎胎盘结构存在差异。NICOLAIDES等指出双胎NT厚度不一致（NT增厚大于正常范围第95百分位数），进展为严重TTTS风险增加4倍。MATIAS等双胎胎儿间的顶臀长差异并不能预测TTTS，但胎儿间的NT差异≥0.6mm时，提示TTTS的特异性是92%，敏感性50%。DV异常与TTTS的相关系数11.86，但联合双胎NT差异≥0.6mm及DV异常与TTTS的相关系数达21。
廖森成等研究发现以两胎之间的NT值差异（差值＞0.05mm）来预测TTTS，其阳性预测值为40%，灵敏度54.54%。NT、DV及脐带附着方式3项指标联合预测TTTS的灵敏度、特异度、阳性预测值分别为70%、97.22%、87.5%。
5.心外畸形
除心脏畸形外，各地关于NT增厚的文献报道均涉及有其他系统畸形，如曾秀梅等在NT增厚胎儿中发现有：脊柱弯曲、腹裂、脑膜脑膨出、胸廓狭小、四肢长骨短小、致死性骨发育不良。亦有文献报道NT增厚患儿中出现胎儿胸腹水、淋巴管囊肿、多囊肾、成骨发育不全等。董雪琴等报道NT增厚患儿中有鼻骨发育不良、脐膨出、全身水肿、全前脑发育不良、静脉导管频谱改变等。Timmerman等亦证实了这一说法：在染色体正常的胎儿中，NT增加与唇腭裂有明显的相关性。但deDomenico等研究认为，NT增厚在排除染色体异常之外，胎儿患各种结构畸形概率并不比普通胎儿高，Alamillo等指出NT增厚与染色体异常、先天性心脏病、流产的关系已被证实。但目前存在争议的是遗传综合征的发生率、出生缺陷、不良妇儿疾患等，本文回顾性分析了染色体正常但NT增厚胎儿的转归，目前Noonan综合征是唯一一分子遗传层面上明确证实了是与早孕期NT增厚相关的遗传综合征。
6.神经精神疾患
Hellmuth等进行了为期四年余多的大规模临床观察，发现当胎儿的NT值大于99百分位数，出生后精神疾患及自闭症的的发生率较高，但它的绝对风险相对较低，故无需过多顾虑。Sotiriadis等所做的系统回顾指出：在仅有NT增厚而细胞核型、解剖形态正常，无明显基因综合征的病例中，神经发育迟缓的机率并不比普通人群高，这一结论需要更大规模的病例对照分析以证实。
7.遗传综合征
Bilardo等研究指出：目前发现与NT增厚相关的遗传综合征不断地增加，但因很多综合征其自身发病率过低，而无法证明与NT相关性，现阶段可以确定与NT增厚相关的综合征有Noonan综合征，Smith-Lemli-Opitz综合征，脊髓性肌萎缩和其它的肌肉骨骼疾病。Noonan综合征是一种常染色体显性遗传疾病，二分之一由12号染色体上的PTPN11基因的错义突变引起。少数的SOS1、RAF1、KRAS、BRAF、MAP2K1/2、NRAS及SHOC2等基因突变也可引起Noonan综合征。在NT增厚而染色体正常的胎儿，由检测PTPN11基因而发现的Noonan综合征占6%～18%。
8.巨大胎儿
Poon等所做的回归分析结果显示巨大胎儿与母体特征、胎儿NT、β-hCG、PAPP-A相关。巨大儿组NT值比普通组更高，对比有统计学意义。Weissmann-Brenner等回顾分析了NT与非糖尿病人群的新生儿体重的关系，发现NT明显地与出生体重相关（P=0.），且此相关独立于新生儿性别，过期产胎儿的NT中位数明显大于非过期产儿。
9.儿童发育迟缓
多项研究报道了NT增厚而染色体正常且超声未发现其他异常胎儿的长期随访，在童年早期出现发育迟缓的发生率为0～8.7%，但这些研究具有一些不一致性。Sotiriadis等指出核型正常、解剖正常、无明显基因综合征而仅有NT增厚的胎儿，出生后神经发育迟缓的机率并不比一般人群高，当然这一结论还需要大规模、前瞻性的对照研究以进一步巩固。
综上所述，NT的检查具有重要的诊断意义，NT增厚与胎儿发育异常有着密切的联系，但仅从超声影像上观察存在一定的局限性，对于NT异常的胎儿，产前诊断门诊应该结合其他检查手段如：染色体检查、胎儿心脏彩超、鼻骨检查、静脉导管频谱等以排除胎儿疾病，部份胎儿需在中孕期复查超声检查，力求早诊断、早处理，避免对孕妇的健康及家庭社会造成负担。
文章来源：宋惠玲彭格红，中国医药科学年12月第6卷第24期p18-21
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