癌生物学第十四章1侵袭转移级联

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前言：尽管原发性肿瘤非常凶险，但其最终只会引起10%左右的肿瘤患者死亡，而大约90%的肿瘤患者最终死于原发灶以外部位的转移性肿瘤的生长。这种转移的形成是肿瘤细胞离开原发灶，沿着身体内的“高速公路”——血管和淋巴管在全身寻找新的部位并重新生长形成细胞克隆的结果。这一节，我们就先来聊聊肿瘤的“侵袭-转移级联反应”的整个过程。

大多数(80%)威胁生命的恶性肿瘤起源于上皮组织，称为癌。因此本章中所讨论的大多数肿瘤指的都是癌。需要说明的是，来源于其他组织的肿瘤，如结缔组织和神经组织的肿瘤，也具有相似的侵袭和转移方式。甚至某些造血系统的肿瘤，特别是淋巴瘤，也同样具有一个局灶化的早期肿瘤及播散到远端组织器官的晚期肿瘤阶段。这一系列复杂的步骤，称为“侵袭－转移级联反应”。

图1：侵袭-转移级联反应

局部侵袭

多数上皮组织都具有共同的上皮组织结构。在大多数情况下，相对薄的上皮细胞层位于复杂的基质层的上方，两者之间被一种称为基底膜（BM）的特殊细胞外基质(ECM)所分隔。这一蛋白网状结构是由上皮细胞和基质细胞分泌的蛋白质共同构建的。起源于基底膜上皮侧并仅局限于这一侧的肿瘤，称为良性肿瘤。然而，一些肿瘤细胞获得穿透基底膜的能力。肿瘤细胞突破基底膜后，开始以单个或成簇的形式浸润周围基质,这种肿瘤细胞团块被重新定义为恶性肿瘤。

如下图所示，基底膜可以通过使用针对层粘连蛋白(基底膜中的关键组分)的特异性抗体检测。在A图分化程度比较高而侵袭性比较低的结直肠癌中，用抗角蛋白抗体标记癌细胞巢（红色），用抗层粘连蛋白a3链的抗体标记周围环绕的基底膜（绿色），癌细胞巢之间的基质是黑色的。在B图分化程度比较低而侵袭性比较高的肿瘤中，可见缺失了基底膜的癌细胞巢边界（箭头所示），肿瘤细胞直接暴露于周围基质。

图2：穿透基底膜

侵袭性肿瘤细胞造成基底膜分解，破坏了阻碍肿瘤细胞群进一步扩张的重要物理屏障。同时，通过降解各种基底膜成分，侵袭细胞获得了促进细胞生长和存活的细胞因子，而在正常情况下，这些因子常常隔离或深藏在特化的细胞外基质结构中。

肿瘤局灶浸润依赖于分泌性蛋白酶的释放，这对于重塑细胞外基质、形成肿瘤细胞行进的空间非常必要。在某些肿瘤中，浸润的肿瘤细胞可以自己分泌蛋白酶，如MMP-2和MMP-9，也可诱导其他多种基质细胞协同性地释放蛋白酶，促进基质细胞后跟随的癌细胞成簇生长。

血管内渗

肿瘤细胞在破坏基底膜前，通常会产生促血管生长因子，它们通过多孔屏障作用于基质内的内皮细胞，刺激基底膜基质侧血管的生成。一旦处于基质环境中，肿瘤细胞可以直接从血管和淋巴管入口进入血管和淋巴管。而在正常情况下，这些血管和淋巴管仅分布在基底膜的基质侧。与毛细血管的紧密接触使肿瘤细胞易于获得血液中携带的营养物质和氧气。此外，肿瘤细胞的侵袭特性使其可以突破（即穿透）管壁进入血管和淋巴管的管腔。这一侵入脉管的过程称为内渗(intravasation),它依赖于单个肿瘤细胞或肿瘤细胞簇脱离周围的肿瘤组织、自行进入循环的能力。

对内渗过程研究得较少。最初认为，在许多乳腺癌及其他肿瘤中，3种不同类型的细胞——癌细胞、巨噬细胞和内皮细胞协同促进肿瘤细胞浸润毛细管腔的内皮层。在本节的后面，将重新审视癌细胞——巨噬细胞相互作用和它们之间的信号通路，以及癌细胞的侵袭及相关血管内渗过程（这是由巨噬细胞释放的表皮生长因子驱动的）。在人乳腺癌组织病理切片中，计数癌细胞、巨噬细胞和内皮细胞的密度，是判断肿瘤患者最终转移复发的有效预测因子。

图3：血管内渗需要基质细胞辅助

转运

一旦癌细胞进入血管或淋巴管的管腔，单个的肿瘤细胞会随血流或淋巴液到达身体的其他部位，这种长途迁徙充满危险。像正常细胞一样，肿瘤细胞也需要锚定在固相支持物上，没有依附的迁移细胞将很快发生失巢凋亡,这种类型的凋亡是由细胞与固相支持物如细胞外基质的解离而引发的。基质可以通过多种途径，如提供促进细胞有丝分裂和细胞存活的因子而促进癌细胞生长。

血液循环（尤其在小血管中）形成的强剪切力，会导致循环中的肿瘤细胞破裂。基于小鼠转移瘤模型的实验表明，循环中的肿瘤细胞可以募集周围的血小板，以保护它们快速通过湍急的循环血流进入相对安全的组织。

如下图所示，从一例转移性前列腺癌患者外周血中分离出来的循环肿瘤细胞簇。细胞通过抗前列腺特异膜抗原的抗体染色（绿色），另一个抗体是抗CD45抗体（红色），多种类型的血源性细胞表达CD45。DNA经DAPI染为蓝色。

图4：癌细胞周边吸附血小板

尽管如此，目前仍然没有完全理解癌细胞如何在体循环中存活下来，而这是临床上转移复发的主要播散路径。循环肿瘤细胞(circulatingtumorcell,CTC)是联系原发灶和转移位点的纽带，近年来受到了