膜性肾病的治疗变迁续以史为鉴

治疗白癜风最好药 http://m.39.net/baidianfeng/a_4688851.html

钙调磷酸酶抑制剂、吗替麦考酚酯和促肾上腺皮质激素

在原发性MN中也经常处方钙调磷酸酶抑制剂（环孢霉素或他克莫司），通常作为第一或第二选择。

一项系统综述显示环孢霉素可以使60%~75%MN患者的蛋白尿降低。最大获益发生在3个月后。但是，大多数治疗有反应的患者在停药后会有肾病范围蛋白尿的复发。一项RCT显示使用小剂量（0.05mg/kg/d）他克莫司治疗1年可以使72%患者获得缓解，通常是PR。但是，半数治疗有反应的患者在他克莫司停药后的6个月内NS复发。

另一项RCT在70名MN伴持续NS或有NS并发症的患者中，比较了他克莫司+强的松治疗12个月vsCYC+激素交替治疗6个月两种方案的效果。在24个月时，他克莫司组和周期性治疗组分别有60%和86%的患者获得持续缓解，缓解后的复发率分别是20%和5.7%。

使用CYC的患者闭经的风险较高，而使用他克莫司的患者可逆性肾毒性的风险较高。除了治疗中断后复发的风险较高外，使用钙调磷酸酶抑制剂的主要担忧仍然是长期的肾毒性问题。这一风险可以通过选择合适的病人（肾衰竭和严重的高血压是已知的禁忌症）、仔细监测血肌酐和血压以及使用最小维持剂量来最小化。

还会使用吗替麦考酚酯（MMF）来治疗原发性MN。一项回顾性研究比较了MMF（1gbid*12个月）和CYC（1.5mg/kg/d*12个月）两种治疗方案。两组均接受MP和隔天强的松治疗。12个月时蛋白尿的缓解率在MMF组和CYC组分别是66%和72%。MMF组有12名（38%）患者经历了复发，CYC组有4名（13%）患者复发。不良反应在MMF组和CYC组分别有24例（75%）和22例（69%）。

与此项研究结果相反，得到阴性结果的是一项法国研究，36名患者被随机分至MMF单药治疗组（2g/d*12个月）或对症治疗组。两组获得缓解的患者数量没有差别。

肌注或皮下注射合成促肾上腺皮质激素（ACTH）1mg每周两次，持续1年，在5例MN伴NS的患者中显著减少了蛋白尿。合成ACTH的效果被一项小型RCT所证实，该试验纳入了32名MN伴NS的患者，随机分至肌注ACTH组（1mg每周1次*12个月）和糖皮质激素与烷化剂交替组（6个月）。在平均随访24个月结束时，ACTH组16名患者中有15名获得CR或PR，周期治疗组16名患者中有14名获得CR或PR。ACTH组有1名患者主诉头晕，周期治疗组有2名患者出现严重的白细胞减少。

另一项研究将接受合成ACTH的患者与接受CYC和糖皮质激素治疗6个月的患者进行了比较。结论是ACTH诱导高危MN患者病情缓解的效果不如CYC。使用ACTH也与许多不良反应有关。一项文献的系统综述报道，名接受人工合成ACTH或天然ACTH治疗的MN患者在12个月和24个月随访时，CR或PR的总比例分别是64%和95%。该药的耐受性良好，水肿和失眠是最常见的不良反应。

利妥昔单抗

利妥昔单抗（RTX）是一种能通过多种机制杀死CD20+淋巴细胞的单克隆抗体。15年前，其疗效最初在8名MN患者中进行了验证，每周予以RTXmg/m2*4周。4周后，蛋白尿水平从平均8.6±1.4g/d降至3.8±0.8g/d，稳定维持在此水平。

另一项观察性研究是在北美开展的。20名患者接受了4周RTX治疗，6个月后重复治疗一次，2名无应答，4名获得CR，12名获得PR，1名有限的应答，1名复发，总的应答率是80%。一名患者在注射2.5个月后发生肺炎，另一名患者在注射后5个月发生急性心梗。

一项法国的回顾性多中心研究报道了28名原发性MN患者的结局（其中27名患者使用RTXmg/m2*2~4周，1名患者使用mg单剂量）。12个月时，CR是26%，PR是56%，总的应答率是82.6%。3名患者在治疗后27~50个月出现NS复发。单变量分析显示eGFR45ml/min/1.73m2是对RTX治疗缺乏反应的一项独立预测因素。没有报道严重的不良事件。但是有4名患者死亡，3名患者发生癌症，4名患者进展至ESRD。

目前有两项有关RTX的RCT。在前瞻性随机多中心公开标签的GEMRITUX研究中，75名活检证实的MN患者被随机分至仅仅降蛋白尿治组（6个月）和RTXmg/m2治疗组（第1天和第8天）。6个月时两组的缓解率无显著性差异。但是在中位时间17个月的观察期中，RTX组37名患者中的24名（65%）发生CR或PR，而对照组38名患者中的13名（34%）发生CR或PR，有显著性差异。没有提供有关复发的信息。每组都有8例严重不良事件。在最严重的不良事件中，RTX组1例患者发生心梗，1例发生肠系膜缺血；对照组2例患者发生急性肾衰竭，1例发生癌症。缓解的中位时间是7个月。

MENTOR试验比较了RTXmg（第1天和第15天），如果没有获得CR，在第6个月时给予第二疗程RXTvs环孢霉素（起始剂量3.5mg/kg/d，靶目标血药浓度~ng/mL）两种治疗方案的效果。12个月时，RTX组65名患者中有39名（60%）患者获得CR或PR，环孢霉素组65名患者中有34名（52%）患者获得CR或PR。24个月时，RTX组39名患者（60%）获得CR或PR，环孢霉素组13名患者（20%）获得CR或PR。

严重不良事件的发生率在RTX组和环孢霉素组分别是17%和31%。血清肌酐水平增加和胃肠道事件在环孢霉素组更常见，而瘙痒和输注有关的反应在RTX组更常见。环孢霉素组有1名患者发生ESRD。无癌症或死亡事件发生。研究纳入的是eGFR40ml/min/1.73m2的患者，因此少数受试者有中度慢性肾脏病（CKD），CKD会增加环孢霉素的肾毒性。12个月时，RTX组和环孢霉素组的缓解率没有差别。

尽管有证据表明停药后蛋白尿常复发，但是根据试验设计，环孢霉素仍然在2个月后停药。如预期所料，12个月后蛋白尿有频繁复发，这就解释了24个月时观察到的缓解率差异。如果eGFR降低的患者不被纳入试验，如果治疗有反应的受试者可以继续使用小剂量环孢霉素和强的松，这项研究的结果将会更具有信服力。

参考文献：

Theevolutionofthetherapeuticapproachtomembranousnephropathy.NephrolDialTransplant()1–6

点击下方关键词即刻获取相应文章

通路维护膜性肾病

老年肾

钙化防御高钾血症

淋巴瘤

羟氯喹

补体与IgA肾病

纤维样肾小球病

铁

CKD房颤

MCD+AKI

ANCA+ANA双阳

降压药

足细胞折叠性肾小球病

ACEI+ARB？

继发性IgAN

副癌综合征

PPI

甲旁切

MGUS

白血病

HUS

心内膜炎相关肾炎

低钠血症

丙肝

继发性高血压

TINU

代酸

自发缓解

口红

编辑

徐德宇

题图

站酷海洛

投稿及合作

xiaospring