类似原发性皮肤边缘区淋巴瘤滤泡生发中心殖

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讨论

CLL/SLL是发生于皮肤外的淋巴瘤，由表达CD5和CD23的体积较小的成熟B细胞组成。CLL的诊断需要外周血B细胞计数≥5Χ/L。外周血计数较低时，如果淋巴结肿大、肝脾大或其他任何髓外受累，可诊断为SLL。如果没有这些证据，具有CLL免疫表型的外周血B细胞增多，但低于上述阈值，最好诊断CLL型MBL。CLL型MBL常见中年，发病率约为CLL的倍。CLL型MBL可分为低计数（0.5Χ/L）和高计数（0.5Χ/L）。低计数进展为CLL的风险可以忽略，而高计数进展为CLL的风险每年约增加1-2%，所有CLL病例均认为起源于前期存在的CLL型MBL。17p缺失和12号染色体三体的出现、SF3B1、BIRC3、DDX3X、CHD2和NOTCH1驱动突变和CD38、ZAP70和CD49d的表达与疾病进展风险增加相关。本例流式细胞学证实CD49d表达，然而并未检测到核型异常或CLL相关遗传学异常。MBL的诊断需要出现单克隆B细胞群并维持稳定至少3个月。本例维持淋巴细胞稳定升高达6个月，病人及其医疗团队共同决定密切随访而没有进行额外治疗。因CLL型MBL老年人相对常见，可能在原发性皮肤B细胞淋巴瘤中偶然同时伴有MBL，所以不一定都是CLL累犯皮肤，然而对于已知的CLL型MBL病人，如考虑诊断原发性皮肤B细胞淋巴瘤时，辅助的免疫组化研究和临床检查是必要的，以排除隐匿性CLL或SLL继发累犯皮肤。

与以前报道的病例不同，本例CD43阴性，并且表现为反应性生发中心滤泡的殖入，这些特征可误导病理医生诊断为PCMZL；然而，CD5和CD23共表达（后续又证实外周血和骨髓存在克隆性B细胞），对正确诊断是很有用的诊断线索。尽管如此，CLL/SLL早期罕见以白血病浸润方式累犯皮肤，反应性生发中心滤泡殖入在此前也未见报道。有趣的是，骨髓受累时的间质浸润模式、高计数CLL型MBL以及肠系膜淋巴结轻度肿大的影像证据分别与早期、进展期CLL型MBL和SLL相对应。鉴于这些极不寻常的临床和组织病理学特征，认为有可能是由于在超乎寻常蚊虫叮咬反应背景中，CLL/SLL型细胞浸润募集至皮肤淋巴组织增生部位而表现为多发扩散的皮肤丘疹。本例病人有蜱虫叮咬史，CLL/SLL可被认为淋巴细胞募集至发生持续叮咬反应的部位，引起超乎寻常临床和组织病理学表现，因此募集CLL型细胞出现在生发中心滤泡与滤泡殖入无法鉴别。的确，本例淋巴样结节主要聚集于真皮血管和附属器周围而没有表皮下受累。浸润灶间质散在少许嗜酸性粒细胞也支持这一看法。然而真正的白血病浸润和模拟PCMZL的CLL/SLL型细胞募集之间的区别可能纯粹是学术上的争议，因为从临床角度来看，CLL/SLL型细胞有大量的髓外皮肤播散，累犯解剖部位广泛，突然发作、外周血中与免疫表型匹配的异常B细胞浸润、影像学证据显示肠系膜淋巴结受累、诊断时的骨髓受累，综上符合进展期SLL。

欧洲一例CLL累犯Borrelia相关性慢性游走性红斑部位皮肤，也显示与PCMZL重叠特征。不同之处是，淋巴样结节的周围可见结节状和弥漫性浸润的kappa轻链限制性浆细胞，这常见于PCMZL；然而，未见生发中心滤泡殖入，CD5染色更强。而本文报道病例浸润灶周围的缺乏浆细胞，不支持MZL，故可作为CLL/SLL的诊断线索。与欧洲报道病例相比，本例病人无Borrelia的血清学证据，也无以前已知的淋巴瘤病史。有趣的是，CD5阳性的结外MZL也有报道。尽管大多是皮肤外淋巴瘤，其中一例87岁女性患者发生于皮肤，但缺乏相关的临床和组织病理学、治疗和预后的描述，已知的是CD23阴性，与本文病例不同。另一例具有多发皮肤结节的57岁女性，组织病理学表现类似于Castleman’s病的浆细胞亚型，与本例的组织病理学特征形成明显对比，同样这例CD5阳性的MZL，CD23也是阴性。

CLL/SLL累犯皮肤扩展的鉴别诊断应包括原发性皮肤B细胞淋巴瘤以及继发皮肤受累的套细胞淋巴瘤、皮肤外的MZL、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。辅助遗传学和免疫组化检测结果及临床影像结果对鉴别这些淋巴瘤非常必要。尤其是CD5阳性的B细胞浸润，应该常规加做CyclinD1免疫组化检测以排除临床上更为侵袭性的套细胞淋巴瘤。原发性皮肤淋巴瘤和起源于皮肤外的淋巴瘤在临床和形态学上相似，广泛扩散的皮肤病变更多见于皮肤外淋巴瘤累犯皮肤。尽管如此，仍有一些皮肤外淋巴瘤的罕见报道，包括CLL/SLL，可表现为长期的皮肤孤立性病变，而缺乏明确的临床系统性疾病证据，因此所有皮肤B细胞浸润病变，即使CD5表达模糊，也应该考虑到皮肤外B细胞淋巴瘤，无论形态如何，均应进行全面的临床评估。

总之，本文报道了一例极罕见的惰性B细胞淋巴组织增生性病变累犯皮肤，具有CLL/SLL免疫表型和皮肤外表现支持SLL的诊断。与以前报道的病例不同，B细胞以类似于PCMZL的方式浸润殖入反应性滤泡生发中心，瘤细胞弱表达CD5，而CD23强阳性进一步支持诊断。对于老年病人，形态学上密集B细胞浸润真皮会想到原发性皮肤B细胞淋巴瘤，但做诊断前一定要考虑到CLL和SLL的可能性，虽然原发性皮肤淋巴瘤患者有可能同时伴有MBL，而且这种情况的发生率相对较高，故必须仔细判读免疫组化染色结果并结合临床表现以排除CLL和SLL。理想状态下，这类病人在进行皮肤淋巴瘤治疗前，要进行多学科临床专家会诊确定方案。鉴于与本例相似的病例稀少，随访资料有限，是否初诊CLL/SLL患者累犯皮肤提示病变惰性，而发生于CLL后期呈白血病样皮肤浸润预示疾病较为侵袭目前尚不清楚，但无论如何这些病人需要进行完整的临床分期，并由血液医生/肿瘤医生密切