最新临床进展AACR公布肿瘤免疫治疗三

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图片来源：GeneOnlineByRuchiJhonsa,Ph.D.

尽管免疫疗法药物已经占领了化学疗法市场来对抗癌症，但该疗法的某些局限性（包括肿瘤抵抗力和异质性）影响了它们的广泛使用。为了克服这些局限性，最近出现了几种涉及免疫疗法，化学疗法和靶向疗法的组合疗法。年改为线上会议的AACR年会在开幕日重点介绍了这些正在改变历史的新颖组合疗法。

亮点一：原发性腹膜癌抗PVRIG治疗，COM增强了抗PD1反应

免疫系统由称为检查点抑制剂的一系列调节蛋白组成，可使其区分自我与非自我。这些调节蛋白与自身细胞上的配体相互作用，并向T细胞发送负信号，以防止它们引起免疫反应。然而，这些配体也存在于癌细胞上，这使它们能够逃避免疫识别和攻击。

以前，已经鉴定出两种这样的调节蛋白，即CTLA-4和PD-1，它们可以帮助癌细胞隐藏。针对两者开发了许多免疫疗法，以增强针对癌细胞的免疫反应。但是这些疗法并不一定对所有患者有效。此外，抵抗力会在最初对其起作用的患者中产生。很快，发现了其他调节蛋白，例如DNAM-1，TIGIT和PVRIG，它们使免疫系统对癌细胞无反应。DNAM-1刺激免疫系统，而其他两个抵抗DNAM-1并抑制免疫系统。

哈佛医学院和MGH癌症中心医学助理教授RyanSullivan博士提出的初步研究强调了PVRIG受体抑制与抗PD1药物一起用于癌症治疗的重要性。提出的研究是一项I期临床试验，评估一种新型一流的免疫检查点抑制剂COM（一种单独使用PVRIG或与nivolumab结合使用的PVRIG抑制剂）在多种癌症中的安全性和抗肿瘤活性。

这项研究基于非常有希望的临床前数据，其中COM单一疗法或与抗PD1或抗TIGIT药剂联合疗法有效抑制了小鼠模型中肿瘤生长并激活了肿瘤细胞附近的T细胞。COM作为单一药物和联合疗法都具有良好的耐受性和可控的安全性。

在2例患者中，研究者观察到部分缓解；一名63岁的原发性腹膜癌患者每4周用20mg/KgCOM单药治疗，另一名66岁的原发性腹膜癌患者每3周用COM，nivolumab联合疗法治疗带有KRAS突变的转移性CRC。

此外，在多种肿瘤类型中，单药治疗组和联合治疗组的肿瘤控制率分别为69％和7％。Sullivan博士指出，有2名接受单药治疗的患者和4名接受联合治疗的患者病情稳定，持续时间超过6个月。通过令人兴奋的初步1期结果，研究者计划针对非小细胞肺癌，卵巢癌，乳腺癌，子宫内膜癌和微卫星稳定型结直肠癌类型的患者开展剂量扩展研究。

亮点二：晚期卵巢癌用OX40配体激活免疫系统可提高抗PD-1功效

尽管Sullivan博士的数据支持抑制诸如PVRIG的免疫检查点蛋白以增强抗PD-1抗肿瘤活性的需求，但Jimeno博士强调了激活诸如肿瘤坏死因子受体家族成员OX40的免疫检查点蛋白对于产生最佳T的重要性。

OX40是存在于活化T淋巴细胞和NK细胞表面的次级共刺激免疫检查点分子。它的配体OX40L在许多抗原呈递细胞中稳定表达，例如巨噬细胞和活化的B淋巴细胞。OX40信号传导使CD4+和CD8+T细胞得以生存和扩展，增强记忆反应并抑制调节性T细胞功能。通过OX40的增强信号在癌症模型中显示出巨大的治疗功效。

来自科罗拉多大学癌症中心的AntonioJimeno博士介绍了表达基于野生型人OX40L的新型基于mRNA的脂质纳米颗粒治疗剂，名为mRNA-的临床数据。通过将纳米颗粒直接插入肿瘤内部，该小组计划局部激活OX40信号传导。未发表的临床前数据显示，mRNA-具有良好的抗肿瘤活性。根据此数据，临床研究正在测试局部，晚期或转移性实体恶性肿瘤或淋巴瘤患者，按标准3+3I期剂量递增，每2周直接在肿瘤中给药的mRNA-的安全性和有效性。

在该研究的39名患者中，有14名获得了稳定疾病的最佳总体反应，其中6名病情稳定超过14周，而4名病灶缩小。注射的肿瘤显示了OX40L配体的突出表达以及促炎基因表达反应的激活，包括溶细胞活性评分，PD-L1表达升高以及刺激了指示PD-1/L1反应的T细胞发炎基因表达谱。令人兴奋的是，Jimeno博士演讲结束前提到的B部分，该部分将联合评估实体瘤中的mRNA-和抗PD-L1药物durvalumab给药，重点是晚期卵巢癌。

亮点三：晚期或转移性宫颈癌HPV疫苗可增强Keytruda的抗癌反应

人乳头瘤病毒（HPV）是一种性传播病毒，可能导致女性宫颈癌。根据WHO的说法，两种HPV类型（16和18）导致70％的宫颈癌和癌前宫颈病变。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准使用Pembrolizumab（Keytruda）治疗的结果显示，PD-1阴性的客观反应率为12.2％，PD-1阳性的宫颈癌的客观缓解率为14.6％。

为了增强Keytruda对子宫颈癌的反应，韩国生物技术公司GenexineInc.的一组科学家正在研究将HPV疫苗GX-E与Keytruda联合治疗晚期或转移性宫颈癌的患者。基本原理是添加HPV疫苗将增强抗原特异性T细胞应答，从而增强Keytruda的抗肿瘤应答。

这项开放性研究包括36名患有晚期或转移性宫颈癌且未能对所有可用的标准治疗产生反应的妇女。该研究在患者的肌肉内注射2mgGX-E（在第1,2、4、7、13、19和46周）+Keytrudamg（每3周一次），治疗期长达2年或直至进展。

根据GenexineInc.执行副总裁JungWonWoo博士所作的中期分析，观察到客观反应率为4.％，其中例得到确认，例得到部分应答。此外，使用该组合观察到中位无进展生存期为4.1个月。组合治疗激活了78.3％的患者的宿主免疫细胞（如抗原特异性T细胞），证明了疫苗的有效性。

此外，发现该药物的安全性是可以控制的，并且与Keytruda的单药治疗相当。Woo博士指出，与单独使用pembrolizumab相比，联合治疗对PD-L1表达阴性的肿瘤更为有效。尽管该组合比抗PD-L1单一疗法有效得多，但作者得出结论认为，该组合疗法需要进行更大的临床试验，以进一步测试该药物的抗肿瘤反应和抗原特异性免疫反应。

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