第5节B细胞淋巴瘤各论之三粘膜相关性

下面我们看一个MALT淋巴瘤病例。

这是一个女性，70岁，9年来一直胃不舒服，医院就诊，到了03年的时候，当时就考虑她是克隆氏病，不全肠梗阻、消化道出血、贫血。医院来进行检查，检查以后，实际上她做胃镜也看不出来是什么东西，因为这么多年来反反复复都检查，做胃镜也看不出来是什么问题，做肠镜也看不出来是什么毛病，为什么？胃镜到了胃角，最多到十二指肠的上部，做肠镜最多把结肠看见，小肠你看不到，所以到了有症状以后，不全梗阻以后，就采用了胶囊胃镜，就是吞一个象胶囊一样的东西进去，然后这个胶囊它可以摄象，你吞到哪个地方、它就走到那个地方，就把摄象的信息传出来，最后是通过了消化道的全程，然后排便排出来，把它收集起来，然后这个信息可以把它转化成图象，就知道在消化道哪一个地方有病变，这是以色列发明出来的一个胶囊胃镜，应用起来非常好，比以前的胃镜、肠镜更好，把以前看不到的小肠，它都可以看得到。所以经过这个检查以后，发现小肠有一段它停留的地方，有不全梗阻，停留时间长的地方，看见有病变，所以她最后做了剖腹探查，在小肠距屈氏韧带px的地方就发现肠管大概有px这么长有些病变，然后就把这一段切下来了，切下来我们看看有一个肿物在里面，下面看图76。

这是当时切下来的大体情况，肠管有一段膨大的地方，肿起来了，另外在肠系膜中间可以看到一个淋巴结，然后再看下面一个图77。

把肠管剖开以后，我们可以看到其它肠壁都是好的，在中间有一块发白的地方，界限比较清楚，然后你看她的肠壁全层都受到了累及，但是她这个还好，里面没有出血，这些是手术中间剪开的时候有些出血，就这么一个病变持续了九年，然后我们在显微镜下看。

显微镜下，在病变稍外围的地方就可以看到小肠绒毛，在小肠粘膜下面有好多淋巴细胞浸润，现在看不到是一个肿瘤在这，只看到淋巴细胞增多了。然后，我们再往下看。

这也是小肠绒毛，但是在正中的地方我们可以肯定有一个滤泡，滤泡外面的区域是边缘带的区域，你看！向周围扩大了，我们说粘膜相关淋巴瘤的发生开始就是在一些炎症基础上，开始有了生发中心，然后有了边缘带，这些边缘带细胞出了问题，变成了肿瘤，然后这个肿瘤就往四周扩散。那么从79这张图上我们就可以看到周围的边缘带已经变得很宽了，向周围扩散了。

然后我们再看这些细胞，这些细胞都是比较小的这些细胞，跟我们以前看到的B1细胞、B2细胞都是比较接近，但是你可以看到这些细胞有小核仁，还可以看到有些细胞稍微有些胞浆，这样的细胞都是小的，比较温和的，看不到太多核分裂，这些细胞都比较圆、椭圆，再看图81。

这些细胞中小，可以看到有一些胞浆了，细胞核之间有一些距离，胞浆比较空，这是一些单核样B细胞，然后我们再往下看82。

在这张图上你可以看到箭头所指的两个细胞有核仁，这个细胞就比较大一些了，所以说粘膜相关边缘带细胞淋巴瘤有一部分可以出现散在的一些大细胞。当这些大细胞多了，成簇了、成片了，它就往高级别转化了，转化成弥漫大B细胞淋巴瘤，另外，这个看不太清楚，如果更高倍一些可以看到一些细胞往浆细胞这个方向分化。

这是肠系膜淋巴结，我们把它的淋巴结取下来，我们发现淋巴结里面有一个区域，有一个结节样的病变，这里面的细胞和肠道里面的细胞是一样的，所以说这个病变已经累及到了肠系膜的淋巴结，至少是部分受到累及了。

这个诊断就是小肠粘膜相关边缘带B细胞淋巴瘤，它的细胞类型是单核样B细胞，累及到了肠系膜淋巴结。我们说粘膜相关淋巴瘤边缘带细胞有三种类型，如果是中心细胞样的边缘带细胞，它的预后要差一些，而单核样的边缘带细胞和小淋巴细胞样的边缘带细胞预后比较好，这一个是单核细胞样的，有一部分象小淋巴细胞，所以她有九年的病史，反反复复的临床过程，所以它是一个低级别的、低度恶性的，但是遇到这种情况在我们国家还相对还比较少一些，在我们国家遇到大多数的粘膜相关淋巴瘤不管是在肠道的、还是胃的多数的都是以中心细胞样细胞为主的边缘带B细胞淋巴瘤。所以说，很多的预后并不是我们想象的这么好，至少有一部分是中偏低一点的恶性肿瘤，不是特别低的这种恶性程度，或者接近中度的这种恶性程度，所以有的时候你可能有些体会，遇到了某些病人，它的预后特别好的，手术切了就完了，也不需要化疗，它有些就是赶上是一些预后好的，低级别的。还有一部分预后比较差，就是一些高级别的，有一部分伴有往高级别转化，这种病例里面预后就差一些，即使是粘膜相关淋巴瘤如果不做出比较精确的诊断的话，给临床医生或其他人的感觉：怎么有的粘膜相关淋巴瘤预后很好，有的预后很差啦？主要是看它有没有转化，看它的细胞是那种细胞成分，这是粘膜相关淋巴瘤的情况。粘膜相关淋巴瘤病例非常多，特别是胃、肠，我们怎么来诊断，怎么来把握这个标准？我们看图85。

诊断标准就是下面的情况，粘膜相关淋巴瘤的本质是边缘带B细胞，而不是其它的，比如套细胞、也不是生发中心里面的中心母细胞、中心细胞，也不是弥漫大B的大细胞，也不是浆细胞，它的本质就是边缘带细胞。要诊断粘膜相关淋巴瘤，看到的就是边缘带细胞，看到的单一、成片的细胞。这是它最主要的形态学标准，如果这个都没有看见的话，要诊断就要小心。第二点，我们就要去找一些证据，找一些肿瘤的证据，它是不是有浸润性生长，肿瘤总会有浸润性生长的，所以说找一些浸润性生长的证据，就能支持它是肿瘤，第一个就是看它有没有“淋巴上皮病变”，“淋巴上皮病变”在HE看的时候如腺体都被破坏了，就看不见了，如腺体残留的比较多，可能还能够认得出来，如果残留的少了，也不太能认得出来，这时候怎么办啦？你要做一个CK，这些残留的，在HE上不醒目的这些上皮细胞全部都显示出来了，就可以看得清清楚楚的，有没有淋巴细胞浸润进去，只要你能够看见这些中等大小的这些细胞跑到了上皮细胞里面去，跑到腺体里面去，有三个以上这种细胞，那么就考虑、有可能这有淋巴上皮病变了，但是你还要注意要进行鉴别，炎症有的时候也可以浸润到上皮里面去，那么怎么办？你就做一个CD20、做一个CD3看看，因为跑进去的这些细胞是边缘带细胞，它是B细胞，所以说这里面的细胞都是CD20阳性的或者绝大多数都是CD20阳性的，CD3很少或是阴性的如果反过来，如果是炎症累及到了上皮里面，多数的情况下是T细胞比B细胞更多。所以说，要判断粘膜上皮病变，要做三个抗体，就比较准确的能够把它定下来，就是CK、CD20、CD3，这是一个；第二个，腺体的破坏，也是我们刚才说了CK显示的就是这些上皮，残留的这些上皮，是不是明显的这个区域里面没有这些上皮了，或者剩下几个细胞在这里，你就可以看到把原来正常的结构给毁坏了、破坏了，所以这也是你判断它是肿瘤的一个生物学行为的一个表现形式，也可以帮助你来判断；第三个，看它是不是浸润性生长，就是看它有没有“滤泡殖入”。我们说粘膜相关淋巴瘤它的前期病变和它的早期病变一定有滤泡在里面，到了后期很严重了，把所有的滤泡都毁坏了，看不到滤泡了。不过很多病例里面往往可能看到一个、两个或者更多的滤泡存在。有些时候可能看到滤泡殖入的现象。但实际情况下，在HE上要确定一个滤泡殖入是很困难的。那么怎么办？有几个办法，就是要做个CD21，CD21是染滤泡树状突细胞网的。如果把它染出来了，还有网在这个地方或者这个网还有一部分轮廓，虽然有一部分破坏了，还有一些轮廓，就确认这里确实曾经是一个滤泡的地方，然后再染CD10，看看里面有没有CD10阳性的细胞，再染Bcl-6，看看这里面有没有阳性的细胞。正常的生发中心里面的细胞都是CD10阳性、Bcl-6阳性，那么如果看CD10阳性的细胞变少了，变得稀疏，里面还有一些细胞不表达CD10，那么要想到不表达CD10的这些细胞是小细胞，可能是从外面浸进去的，是肿瘤性的细胞浸润进去的，另外，还可以染Bcl-2，因为正常的生发中心细胞Bcl-2是阴性的，反应性的这些滤泡是阴性的，只有跑进去的这些细胞它才有可能是阳性的，那么如果看到里面的阳性的细胞多了，那么提示从外面跑进去的细胞就多了，但是你要注意一下，如果是T细胞跑进去了，它也是Bcl-2阳性，你怎么办？你就把CD3这张片子拿来和它对照一下，看看同样的这个滤泡里面有多少是CD3，如果CD3很多，Bcl-2也很多，那么这个就没有意义，Bcl-2阳性的这些细胞可能是代表了CD3阳性的这种细胞，如果这个滤泡里面CD3阳性细胞数比较少，而Bcl-2阳性细胞数比较多，那么就证明是外边跑进去的细胞。再跟CD20比较，大多数细胞如果都是B细胞的话，你就可以把它理解为是这个滤泡殖入，是边缘细胞浸润到滤泡里面去了，这是一个办法，帮助我们判断它是一个肿瘤。但是有的时候它都不能帮你解决这个问题，那么我们还有一个办法就是看它细胞的克隆性，看它克隆性的表型是怎么样的，那么我们就可以λ、κ来帮助我们来检测，我们刚才已经说了：边缘带粘膜相关淋巴瘤，它有一部分细胞可能往浆细胞这个方向分化，所以里面就有一些肿瘤性的分化出来的浆细胞，这样用λ、κ，就容易把这些细胞显示出来，如果没有浆细胞分化，不能做λ、κ比较是困难的。要把λ、κ做好，要修复两遍，修复两遍以后往往可以得到比较好的一个结果。但是很重要的是固定，如果固定不好的组织，修复两遍还是不行的，但是一般常规情况下我们固定的情况我们修复两遍往往可以达到、基本上可以判断的情况，我们强调一个是固定、一个是修复两遍能够得到一个比较满意的λ、κ一个染色结果；另外，将一抗稀释到合适的浓度也能得到理想的染色结果，即使是即用型的抗体也要稀释。良好的染色结果有助于判断免疫表型是单克隆还是多克隆。当然单克隆的免疫表型提示它是一个肿瘤性的浆细胞的分化，如果多克隆的话提示它是一个反应性的浆细胞的分化，好！下面我们看图86。

刚才我们说的是一些比较典型的病例，但实际上我们在工作中间遇到一些很困难的病例。我们每个人都会遇到这种现象，就是胃镜活检出来以后，因为胃镜给你揪下很小一点，临床医生怕大出血。或者夹一些坏死的、出血的标本，或者夹下来的组织挤压很严重。这些标本经常可以遇得到。遇到这些比较难以观察的标本，其实并不是病变比较疑难，这个组织、这个标本比较小，或者是人为的因素造成这个病变很难判断，那么你怎么办？实际上你有点怀疑它但又不能肯定下来，又不放心，那么你怎么办？你就按照这样来处理，因为粘膜相关淋巴瘤——特别是在胃这个地方，是幽门螺杆菌感染有关的粘膜相关淋巴瘤，至少相当一部分的病例是这样的。所以说，就可以先抗幽门螺杆菌治疗，不管这个病是炎症还是一个粘膜相关淋巴瘤、低级别的淋巴瘤，但不是看到这个病变里有很多大细胞了，看到大细胞多了就要小心。如果还是一些小细胞，也不放心的话，那你就告诉患者现在没法确定下来，这两个病变的治疗原则一样的，抗幽门螺杆菌治疗，治疗一个月或两个月以后，再查胃镜，看看这个溃疡缩小没有，消失没有消失。如果没有消失，你再取活检看看。这是一个办法；再有一个就是说，如果你确定不下来，建议他再取活检，你不要勉强在这些标本不理想的情况下做出一个诊断。就怕在病人的压力下、临床医生的压力下咬着牙给他做出一个诊断，是或者不是，以后都很麻烦的，所以遇到这种情况就建议他要麽再取，要么就抗幽门螺杆菌治疗一段时间。让患者观察、随访、治疗，不是放弃。你让他再治疗一段时间，再做胃镜、再取活检，遇到这种比较棘手的标本的话，你这样处理它。

这就是我们平常说的粘膜相关淋巴瘤。粘膜相关淋巴瘤除了消化道以外，可以发生在很多地方都可以的，如呼吸道、涎腺、泪腺，还可以发生在皮肤，身体里面很多地方都可以发生粘膜相关淋巴瘤，就是我刚才说了，只要是边缘带细胞来的，除了脾脏和淋巴结的边缘带细胞，都可以把它叫做粘膜相关淋巴瘤。好！粘膜相关淋巴瘤就介绍到这里。

周小鸽教授，男，博士学位，医院病理科行政科主任，主任医师；首都医科大学临床病理学专业硕士研究生导师。在淋巴瘤、EB病毒相关性淋巴增殖性疾病、免疫组织化学、组织芯片等方面有特别的兴趣和深入的研究。曾两次获得国家自然科学基金，一次首都医学发展基金，一次丹麦医学科学基金。共发表95篇论文，国内83篇，国际12篇。9篇收入SCI。撰写和翻译专著两本。

工作经历：

年毕业于华西医科大学医学系。-医院病理科工作。

-年作为访问学者在丹麦奥胡斯大学病理所从事淋巴瘤研究。

-年在丹麦奥胡斯大学病理所工作，同时攻读博士学位。

年至今在首都医科医院病理科工作。

任职情况：

首都医科医院病理科主任，主任医师，硕士生导师

中国病理学工作者委员会副主任委员

中国病理学工作者委员会免疫组化质控研究中心主任

中华病理学杂志编委，中华医学会病理专业委员会委员

中华医学会北京分会病理专业委员会委员

最高人民法院司法鉴定淋巴瘤专家，享受政府特殊津贴专家。