针对ldquo癌王rdquo脑胶

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年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）的两个墙报与美国神经肿瘤学会的一个讲座报告，报道了ACT的临床试验结果，ACT是由尚德药缘（Accendatech）开发的、能够穿过血脑屏障的原创新药，目前在全球开展8项临床试验，包括6项Ⅰb/Ⅱa与Ⅱ期临床，涵盖5个不同的适应症。3个报告公布的结果为两项治疗复发胶质母细胞瘤（rGBM）的临床Ⅰ期与儿童弥漫性内生型脑桥胶质瘤（DIPG）的临床Ⅰ期，亮点包括一位复发GBM患者采用ACT单药治疗获得长期完全缓解，高剂量ACT单药治疗DIPG的有效病例，以及ACT通过免疫调节发挥抗癌作用的临床证据。由于药物难以穿过血脑屏障、以及癌细胞的异质性、癌症干细胞的较强活性等因素，导致脑部肿瘤的治疗非常困难。脑部肿瘤包括颅内原发肿瘤和其它部位肿瘤导致的转移瘤。NatureCancer报道，大约20%的癌症患者会发生脑转移，其中肺癌的脑转移发生几率高，而脑转移的预后普遍较差，目前全脑放疗是常用的治疗手段之一[1]。而GBM属于WHO评级IV级的恶性程度最高的颅内原发肿瘤之一，美国总统拜登的长子博.拜登就死于该疾病。治疗GBM的标准药物只有替莫唑胺（TMZ），但也只能延长2.5个月的中位生存期，之后美国药监局FDA批准的贝伐单抗，虽然在短期内可以改善生活质量，但是无法延长总生存期。而DIPG好发于5~10岁的儿童，因为无法手术切除处于脑干部位的肿瘤，该疾病的临床预后极差，中位生存期仅9~12个月，2年生存率在10%~25%，长期生存率不足1%。DIPG的治疗没有获批的药物，连替莫唑胺也未取得明显疗效[2]。美国6岁小女孩ElenaDesserich对抗DIPG的悲痛故事[3]，在美国引起很大的反响，而这令父母们心碎的故事，也同样每天在中国上演。年6月11日的SNO会议上，澳洲新南威尔士大学儿童癌症研究所的DannielleUpton博士（导师DavidZiegler）发表了“《ACT–apromisingtherapeuticfordiffuseintrinsicpontinegliomas》”的报告，即ACT：一种有潜力治疗DIPG的药物[4]。该报道不仅提到了ACT的作用机制，针对原代DIPG细胞的活性测试与PDX动物模型实验，体现出ACT对于接近十种典型DIPG癌细胞的靶向性；更报道了ACT在多位DIPG患儿身上取得了临床反应，其中一位患者的肿瘤细胞密度大幅降低，生存质量评分（KPS评分）从50提升到90（见下图，A为基线MRI）。对复发DIPG来说，单药治疗这样的疗效，极为罕见。取得这样的疗效需要超高剂量的ACT，即早晚各mg/m2，相当于成年人每天服用2.3-3.1克的ACT，而且患者在该剂量下的副作用可以耐受，目前没有出现药物相关的严重副作用，或是达到剂量限制毒性，医院进一步提升了治疗儿童肿瘤的剂量。现在入组的7位病人中，高剂量组全部4位以及1位低剂量组全部得到疾病控制（SD）。NucleusNetwork医院的JasonLickliter教授在ASCO会议上报道，ACT作为免疫调节剂，最高剂量达到早晚各mg，到目前为止没有产生药物相关的严重副作用，也没有达到最大耐受剂量。值得注意的是，1名复发胶质母细胞瘤患者，在没有标准治疗手段的情况下，于年3月入组，ACT单药治疗后，瘤体慢慢缩小，到用药第19个月后达到完全缓解。到目前为止，用药时间已经超过了50个月，依然是完全缓解状态。其肿瘤从3.91cmX3.74cm大小，未通过手术，单药治疗获得完全缓解的过程堪称奇迹[5]。另外一个ASCO会议摘要[6]医院院长王平教授，医院史业辉、王鹏、白桂颖等专家。在中国针对胶质瘤的临床I期试验中，发现了ACT单药治疗后，11位影像学显示肿瘤增大或者有新发病灶的患者，其中9位的临床症状是稳定甚至好转的。一位患者疾病进展出组后自行做了颅内新发病灶的穿刺和病理分析，发现新发病灶里没有癌细胞，而是淋巴细胞侵润，而且巨噬细胞转化为M1型，这些变化对控制肿瘤都是有帮助的。该证据显示这位患者的疾病并没有恶化，而是出现免疫药治疗的肿瘤假性进展现象（Pseudo-progression）。由于该疾病假性进展的现象发现较晚，之前临床症状稳定或好转但影像进展的患者，都按照RANO疗效评估标准被判定为PD（疾病进展）而出组了，因此未能获得进一步的相关数据。故医院将ACT的评估标准改为免疫药的标准iRANO，临床症状稳定的患者不出组。该现象的发现，也给予了研究者很大的信心。目前美国与中国针对复发胶质母细胞瘤的临床试验，都采用免疫药的评估标准来评价疗效。ACT已经获得了美国与欧盟rGBM孤儿药资格，近期将申报DIPG的儿童孤儿药资格。作为免疫调节剂药物，ACT的临床试验不仅限于胶质瘤，目前在全球开展了8项临床试验，除了中国与澳洲分别开展的儿童肿瘤为临床Ⅰ期以外，其它6项均为观察疗效为主的Ⅰb/Ⅱa与Ⅱ期临床，包括：1

美国MDAnderson牵头的联合PD-1治疗复发GBM临床试验；

2

医院和首都医科医院联合牵头、医院参研的治疗复发GBM临床试验；

3

医院开展的视神经脊髓炎Ⅰb/Ⅱa临床试验；

4

在澳洲开展的肺纤维化Ⅱ期临床试验；

5

医院开展的联合放疗治疗癌症脑转移瘤的临床试验;

6

在澳洲开展的联合放疗治疗癌症脑转移瘤的临床试验。

其中，在澳洲开展的肺纤维化临床Ⅱ期临床，入组接近完成，获得部分试验结果；在中国也即将申报相应的二期临床。由王平教授主持的、医院开展的联合放疗治疗癌症脑转移瘤的临床试验，虽然今年2月刚启动，但是因为患者很多，临床需求非常迫切。在医院的大力推动下，目前单中心就已完成了2/3的患者入组，预计今年8月份完成全部入组，随后将申报与启动三期临床试验。在胶质瘤的I期临床试验中，受益的患者往往出现外周血淋巴细胞指数上升。而放疗往往导致患者的淋巴细胞减少，引起机体免疫力下降，因此联合放疗治疗癌症脑转移瘤的临床试验，值得