述评MDT模式下胰腺癌治疗理念更新与转变
2018-2-22 来源：不详 浏览次数：次医院订阅哦！
MDT模式下胰腺癌治疗理念更新与转变
杨尹默
中国实用外科杂志,37(7):-
摘要胰腺癌在所有消化道肿瘤中预后最差，治疗极具挑战性。胰腺癌的治疗模式正在由“surgeryfirst”过渡到多学科综合治疗协作组（MDT）模式。提倡对“可能切除”的胰腺癌先给予术前治疗，以提高手术R0切除率，改善病人预后。不同术者、不同中心对“可能切除”胰腺癌的定义及判断标准存在差异，影响了临床研究的可比性，故尚需多中心前瞻性研究进一步验证术前治疗改善病人预后的作用。“潜在可治愈”的胰腺癌包括“可切除”及“可能切除”的病人，该定义体现出审视问题的视角及高度正从外科学向肿瘤学的转变。
作者单位：医院外科，北京
E-mail：yangyinmo
.net胰腺癌发病率在全球范围内呈上升趋势，病死率在发达国家恶性肿瘤中位列第4位，预测美国未来10年内其病死率将跃居第2位［1］。近30年来，胰腺癌手术切除率及安全性有了极大提高，围手术期病死率及严重并发症发生率显著下降，但病人预后仍无明显改善。美国MemorialSloan-KetteringCancerCenter回顾性分析过去30年间行手术切除的例胰腺导管腺癌病人的资料，以每10年为一个时间段统计，发现30年来胰腺癌病人的预后无显著改善［2］；Wisconsin医院回顾过去20年间例行胰十二指肠切除术的胰头癌病人的临床资料，仍以每10年为一个时间段进行预后比较，两组差异亦无统计学意义［3］。我国虽然缺乏来自大中心的大样本量的资料，但状况应与国外近似。可见，技术进步并未改善病人的预后，胰腺癌的诊治仍极具挑战性。近年来，胰腺癌病人的治疗模式已有了诸多改变，在多学科合作的背景下，可选择的治疗手段增多，对胰腺癌分类及定义标准也随之有了较大变化，体现出对疾病本质认识的深入及疾病转归、治疗效果评价的客观性。
1从“surgeryfirst”向多学科综合治疗协作组（MDT）模式转变胰头癌一经诊断，多已为进展期，仅约20%~30%的病人具有手术机会；即使得以手术切除，病人亦多于术后1~2年内出现肿瘤复发或转移，术后中位生存期仅为22～25个月。因局部进展或远处转移无手术机会的病人，中位生存期仅为6～9个月。手术切除虽是治愈胰腺癌的惟一可能方式，但局限性显著，大部分病人无手术机会，而对于少部分可切除或潜在可切除的病人，手术是否一定能带来生存获益，尚有极大不确定性。由此，如何通过围手术期综合治疗，使具有潜在切除机会的病人能够达到R0切除，进而改善预后；如何筛选出能够直接从手术或先行放化疗中获益的病人，避免无益的切除甚或扩大切除，是近10年来胰腺癌临床研究的热点课题。理念更新带来治疗模式的转变，近年来围绕对“可能切除”的胰腺癌治疗策略的讨论，体现出胰腺癌正在由“surgeryfirst”向MDT模式转变［4］。
2从“不可切除（unresectable）”向“可能切除（borderlineresectable）”转变胰腺癌有多种分类方式，从不同角度定义其不同内涵。如TNM分期以解剖及形态学为基础，根据病程早晚进行分类，被临床广泛应用，对治疗决策及预后有指导意义；再如组织学分级，从病理学角度根据镜下肿瘤细胞的分化程度加以区别，从而对肿瘤生物学行为进行评估；消化道肿瘤中依据肿瘤局部侵犯情况分为早期和进展期，鉴于胰腺癌特殊的解剖位置及恶性度极高的生物学行为，少有早期病人，临床多以进展期为主要表现，从是否可予手术切除的角度分为“可切除”或“不可切除”，实际上是对肿瘤局部浸润及周围器官受累情况的评价。局部进展期胰腺癌（localadvancedpancreaticcarcinoma）因合并腹腔动脉干或肠系膜血管的侵犯，一般泛指“不可切除”。近年来，从既往“不可切除”类型中衍生出“可能切除”或“交界可切除”类型，专门进行讨论并成为学术热点，体现出外科技术的进步及治疗理念的更新。
2.1可能切除胰腺癌的定义M.D.Anderson癌症中心、美国肝胆胰学会（AmericanHepato-Pancreato-BiliaryAssociation）、美国国家综合癌症网络（NCCN）等专业机构或学术团体均有对可能切除胰腺癌的明确定义，内涵基本一致，均基于胰腺CT等影像学检查，核心标准是肿瘤是否合并血管浸润及受累血管是否可切除重建，其中以NCCN标准应用最为广泛［5］。肿瘤虽累及肠系膜上静脉或门静脉，但只要可切除重建，即属“可能切除”范畴。既往大量研究表明，联合静脉切除，如能做到切缘阴性，可获得与无静脉受累病人同样的预后，所以对联合肠系膜上静脉或门静脉切除持肯定及积极态度。无论是胰头癌或胰体尾癌，如肠系膜上动脉受累?，视为可能切除，如?，则为不可切除。对于胰头癌，任何范围的腹腔动脉干受累均视为不可切除；对于胰体尾癌，腹腔干受累如＞?，亦为不可切除。
2.2可能切除胰腺癌的治疗策略对于可能切除胰腺癌病人，直接手术探查还是先行新辅助治疗，存在争议，主要问题是联合血管切除后是否能做到R0切除。与可切除的胰头癌手术比较，血管受累及联合血管切除手术可导致阳性切缘的因素更多（如血管受累及切除范围、重建难度及方式等），风险更高。此外，多数血管受累病人原发肿瘤体积较大，伴有淋巴结转移的可能性高，因而对可能切除胰腺癌的另一种解读是虽然在外科技术角度可切除肿瘤，但极易发生切缘阳性，故从肿瘤学角度评价，尝试通过术前放化疗以增加R0切除率进而改善预后，这也是新辅助治疗的理论基础［6］。
2.3新辅助治疗的理论优势理论上，新辅助治疗可减小瘤体或使肿瘤降期，增加阴性切缘的可能性；新辅助治疗期间可评估肿瘤的生物学行为，如该窗口期内出现远处转移或肿瘤局部进展，则不选择手术治疗，此部分病人即使直接手术，因生物学行为恶劣，亦难以获益；部分病人术后可能发生并发症，长时间内无法实施化疗，而术前病人多有较好的药物耐受性；手术可使术野内解剖结构改变，破坏血管供应，局部氧浓度下降，影响病人术后对放化疗的敏感性，而术前放化疗则可避免此不足；及早控制潜在的微转移灶。
除了可能切除的胰腺癌，对可切除的相对早期的胰腺癌亦有研究提倡开展新辅助治疗。Mokdad等［7］回顾美国国家肿瘤数据库（NationalCancerDatabase）—年Ⅰ及Ⅱ期胰头癌病人的资料，比较新辅助治疗及直接手术病人的预后，为避免偏倚，采取倾向得分匹配（propensityscorematching），新辅助治疗组例，直接手术组例，术后中位生存期差异有统计学意义（26个月vs.21个月，P0.05）。
2.4对可能切除的胰腺癌治疗策略的争议尽管目前国内外指南与共识均提倡对可能切除的胰腺癌先行新辅助治疗，但临床对此依从性不高，对新辅助治疗的作用和意义评价存在争议。主要体现在：（1）目前关于新辅助治疗的结论多来自于单中心回顾性研究结果，循证等级不高。（2）新辅助治疗的方案不一致、不统一。（3）各研究之间入组标准差异较大，可比性不强，特别是对“可能切除”的认识和标准掌控方面，临床可操作性不强，术者及不同中心之间差异较大，一些被认为是“不可切除”的病人，在其他团队或中心被认为是“可能切除”甚或是“可切除”。
年，Golcher等［8］报道了德国胰腺癌新辅助治疗的前瞻性多中心Ⅱ期临床研究结果，该研究计划入组例可切除或可能切除的胰头癌病人，比较新辅助治疗或直接手术对病人预后的影响，但在纳入73例病人时被提前终止，尽管新辅助治疗具有安全性及可行性，但两组病人总中位生存期差异无统计学意义。年，Katz等［9］报道了美国胰腺癌新辅助治疗的前瞻性多中心阶段性成果，该项目为单臂性研究，纳入了22例可能切除的胰腺癌病人，采用FOLFIRINOX方案，最终15例病人行胰十二指肠切除术或全胰腺切除术，其中12例病人联合血管切除。22例入组病人总中位生存期为21.7个月，切除者预后明显好于未切除者，故对新辅助治疗持肯定态度。但Windsor［10］在该文的文后评论中提出了不同意见，认为新辅助治疗组病人预后改善的更主要原因是通过新辅助治疗对病人进行了筛选，淘汰了生物学行为差、新辅助治疗期间仍进展的病人，手术组病人预后好可能并非是新辅助治疗的作用。
由此可见，临床医师对新辅助治疗的意义仍然存在争议，但新辅助治疗所代表的MDT模式体现出肿瘤治疗的正确方向和趋势。NCCN指南既往对可能切除的胰腺癌的治疗策略是，既可选择新辅助治疗，也可选择直接手术。自年，NCCN指南对可能切除胰腺癌的治疗策略只建议行新辅助治疗。此外，近期文献对“新辅助治疗”的称谓多改为“术前治疗（preoperativetreatment）”，更加符合临床实际，因部分病人虽经“新辅助治疗”，但后续并未行手术治疗，此类病人的治疗不宜再称为“新辅助治疗”。
3从“可切除”和“可能切除”向潜在可治愈（potentialcurable）转变年，美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）连续推出3个诊治指南，内容分别涉及潜在可治愈胰腺癌、局部进展期不可切除的胰腺癌以及转移性胰腺癌的临床诊治，该指南以多学科合作为基础，以循证医学为导向，体现出胰腺癌的诊治现状与进展，首次提出“潜在可治愈”的概念［11］。
潜在可治愈胰腺癌的内涵实际上包括了“可切除”及“可能切除”的病人，对于无远处转移、可耐受手术、无肠系膜上血管受累、CA19-9水平提示肿瘤负荷不高的病人，ASCO指南强烈建议直接手术切除；对于不除外远处转移、存在可纠正的内科并发症、肠系膜上血管受累、CA19-9水平提示肿瘤负荷较高的病人，存在上述任何一种状况时，ASCO指南强烈建议行术前治疗；该指南同时认为可直接手术切除的病人，行术前治疗亦是可行之选，同样强烈推荐［11］。
“可切除”及“可能切除”的评价角度是外科学层面，评价基础是影像学检查结果，由于术者经验不同，认识及评价标准各异，临床往往难以达成共识；“潜在可治愈”是从肿瘤学层面进行评价，评价基础是治疗效果，体现出审视问题的角度及高度已从外科学转向肿瘤学。
4从经验性治疗到精准的个体化施治近期，美国癌症联合委员会（AJCC）发布了第8版肿瘤分期系统，对第7版TNM分期进行了修订与更新，其中对结直肠癌引入了非解剖性参数如微卫星不稳定、RAS基因及BRAF基因型等作为预后风险及疗效预测的附加指标；而对于乳腺癌则直接引入生物学因素及基因分型作为治疗及预后的指导性指标，体现出评价体系从传统解剖学或形态学向生物学的转变［11］。胰腺癌尚缺乏类似的具有靶向意义的评价指标，仍局限于传统的形态学分型或分期，表现出较大的滞后，临床治疗大多建立在经验性治疗的基础上，手段贫乏、模式简单，缺乏敏感的化疗特别是靶向治疗药物，治疗效果极差。
上述对胰腺癌分类与定义的更正，体现出由形态学表述向生物学意义的转变，尽管缺乏前述敏感的评价指标，但代表了正确的发展方向。目前所谓“精准”，更多建立在理念层面，临床实践中既然还难以做到“同病异治”，也就不可避免会导致治疗过度及治疗不足的结果。在对胰腺癌发生及其本质认识非常肤浅的现实背景下，MDT模式是发挥多学科所长、尽量减少无效性治疗、争取个体化施治的有效途径。在指导思想及思维模式上，外科医师需要从形态学上升到生物学，从外科学上升到肿瘤学。
（参考文献略）
（-05-23收稿）
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