急性低氧性呼吸衰竭更低还是更高的氧合目标

翻译：徐丽颖；审校：郭克芳

医院

重症监护病房（ICU）中，急性低氧性呼吸衰竭患者通常需要接受氧疗，而不同氧合程度的利弊尚不明确。近日在TheNewEnglandJournalofMedicine上发表了一项多中心研究，验证采用较低的目标动脉血氧分压（PaO2）相比较高的PaO2目标值是否可降低患者的死亡率。该研究纳入了例在ICU接受氧疗的成年患者，随机分为两组，分别接受较低（PaO2为60mmHg）或较高（PaO2为90mmHg）的氧合目标策略。结果显示，采用较低的氧合目标，90天死亡率并未降低。

入住重症监护病房（ICU）的急性低氧性呼吸衰竭患者通常需接受氧疗，有部分临床试验证明，吸入氧浓度（FiO2）过高以及较高的动脉氧分压（PaO2）与死亡率增加相关。由于证据不足，目前临床实践指南尚未对ICU中成年患者的氧合目标给出具体建议。

本研究为“ICU中控制氧合目标试验”（theHandlingOxygenationTargetsintheICU，HOT-ICU），验证在收入ICU的低氧血症性呼吸衰竭患者中，以60mmHg的PaO2为目标与90mmHg的目标相比，是否可使90天死亡率降低5%。

方法

研究设计与监督

HOT-ICU是一项多中心分层平行区组随机临床试验，根据研究中心与是否存在慢性阻塞性肺病（COPD）或活动性血液系统肿瘤分层。从年6月20日至年8月3日，受试者被纳入丹麦、瑞士、芬兰、荷兰、挪威、英国和冰岛的35个ICU。基于研究的属性，试验分组对临床医生和患者或其代理人不设盲。研究由指导委员会设计和监督；另有独立的数据和安全监督委员会，其成员在不知晓试验分组的前提下实施监督，并在例受试者完成90天随访时按计划进行中期分析。具体研究方案和统计方法可在NEJM.org上获取。

研究对象

研究筛选收录了ICU内的18岁以上低氧血症性呼吸衰竭患者，所有患者均留置动脉导管，并预计在ICU中接受氧疗至少24小时，所有患者的氧合指数（PaO2:FiO2）均应低于。排除了入院后12小时内不能进行随机分组的患者，其他排除标准详见NEJM.org。

图1.筛选、随机化和随访

干预

受试者按1:1的比例随机分组，分别接受氧合目标为PaOmmHg（低氧合组）或90mmHg（高氧合组）的治疗，最长可持续90天，期间允许任意时间内重返ICU。按预先设定的12小时间隔记录最低和最高PaO2，以及同期动脉血氧饱和度（SaO2）和FiO2。氧合目标通过调整FiO2实现。两组均仅在FiO2为0.21或1.00的情况下可接受与目标的偏差超过7.5mmHg。供氧设备和呼吸机设置由临床医生选择。采用有创、无创机械通气或持续气道正压时，每天早上8点记录呼吸机设置。方案中并未规定动脉血气分析时间表，但每天至少测定4次。由于一天内动脉血气测定的时间不尽相同，故对所有患者进行持续外周氧饱和度监测，以便识别和维持相应的PaO2。

结局指标

主要结局是入组后90天内任意原因导致的死亡。次要结局是发生一种或多种严重不良事件（定义为休克，新发心肌缺血，脑缺血或肠缺血）的患者人数，脱离生命支持设备（机械通气、肾脏替代治疗、血管活性药物和正性肌力药物输注）生存天数中位数百分比，以及至90天随访时的出院后生存天数中位数百分比。

统计分析

估算需纳入名患者，可提供90%的效能来检测主要结局5%的组间差异。该值的确定是根据一项丹麦的研究，并假设90天死亡率在高氧合组中为25％。

使用广义线性模型比较了两组的二分类数据，调整分层变量；经多重比较校正后，主要结局表示为相对风险和风险差异，CI：95％，次要结局CI：98.75％。主要结局采用生存分析，调整分层变量，使用风险比例回归模型计算风险比；连续数据的比较采用VanElteren检测。主要结局双侧P值＜0.05，三项次要结局多重校正后的P值＜0.，则统计学存在显著差异。

对主要结局采用逻辑回归进行二次分析，调整分层变量和预先定义的基础风险因素（年龄、ICU收治类型、是否存在癌症转移，及SOFA评分）。

评估各亚组的主要结局，亚组根据随机化时是否存在休克、使用机械通气、COPD、脑外伤、心脏骤停，以及入住ICU的类型（内科，择期手术或急诊手术）分组。完整方案分析在进行中，因而本文不报告结果。整体数据丢失小于5％。所有分析均使用Stata16统计软件。

结果

研究人群

共纳入例受试者，其中低氧合组例，高氧合组例。最终收集了名患者（98.6％）90天死亡数据，其中包括例低氧合组患者和例高氧合组患者（图1）。两组除心跳骤停外具有相似的基线特征。

ICU氧合管理

在90天的干预期内，低氧合组的PaO2值比高氧合组低，同期SaO2和FiO2值也较高氧合组低（图2）。两组使用机械通气、俯卧位、血管扩张剂吸入、ECMO、循环支持、肾脏替代疗法及输血情况相仿。使用有创机械通气时呼气末正压、吸气峰压和潮气量，或无创通气时的呼气末压两组间均无显著差异。

图2.两组氧合策略下的PaO2，FiO2和SaO2值

结局指标

在入组后90天中，例低氧合组患者中有例（42.9％）死亡，高氧合组例患者中例（42.4％）死亡，（RR1.02；95％CI0.94-1.11；P=0.64）（见下表）。调整基线因素后分析结果相似（图3）。贝叶斯因子远高于1，支持干预措施无效。亚组的分析结果相仿。

至第90天，患者在脱离生命支持的情况下的生存天数中位数百分比和出院后生存天数中位数百分比，两组间没有显著差异（见下表）。发生一项或多项更严重不良事件的患者数量，组间亦没有显著差异（见下表）。

主要结局和次要结局指标

图3.Kaplan-Meier生存分析

结论

本项多中心随机试验纳入了ICU中成人急性低氧性呼吸衰竭患者，研究发现将PaO2目标设定为60mmHg而非90mmHg未能提供更好的结局，包括90天死亡率、脱离生命支持的生存天数中位数百分比、出院后生存天数中位数百分比，及不良事件发生率。

因此，本研究结论为：在急性低氧性呼吸衰竭的ICU患者中，较低的氧合目标与较高氧合目标相比，并未降低90天死亡率。

点评年，发表在AmJRespirCritCareMed上的一项小规模多中心随机试验发现：在ICU接受机械通气的患者，外周氧饱和度保持在88-92％，与96％或更高的数值相比，可达到预期治疗效果且不导致显著伤害。同年，发表在JAMA上的另一项单中心随机试验，证实将ICU患者PaO2目标定在70-mmHg相较mmHg的氧合目标，死亡率降低。在ICU中使用较低的氧合目标在多项研究中得到确认，其中80％的受试者在研究中接受60mmHg或更低的PaO2目标。

但是，“ARDS开放氧合或保守氧合试验”（theLiberalOxygenationversusConservativeOxygenationinARDStrial，LOCO2）尚未完成，即因为低氧合组的肠系膜缺血和90天死亡率高于高氧合组而停止。在“ICU中比较两种氧合策略的大型随机试验”（thelargeIntensiveCareUnitRandomizedTrialComparingTwoApproachestoOxygenTherapy，ICU-ROX）中，未发现28天内的脱机天数或死亡率在组间存在差异。

与LOCO2试验相比，本项研究结果更支持在急性低氧血症性呼吸衰竭患者中使用保守的氧合策略，在LOCO2试验中，目标PaO-70mmHg的低氧合组中有5例患者发生肠系膜缺血，90-mmHg的高氧合组中无一例发生。在本研究中，肠缺血的发生率为2.1％，与LOCO2试验（2.5％）相仿。LOCO2试验在纳入例ARDS患者后即停止，根据当时已获得的研究数据，28天死亡率（主要结局）组间无显著差异，但90天死亡率在低氧合组中显著增高。

在ICU-ROX试验中，并非所有患者都存在急性低氧性呼吸衰竭，基线时的PaO2:FiO2近两倍于本项研究和LOCO2试验，FiO2也更低。ICU-ROX试验中的90天和天脱离呼吸机天数及死亡率，组间无显著差异。但研究者发现，在名缺血缺氧性脑病疑似患者中，较低的氧合目标存在潜在的益处（RR0.73;95％CI0.54-0.99）。

值得注意的是，本项研究观察到的90天死亡率是事先根据五个丹麦ICU数据所作假设的两倍之高，部分原因是由于入住ICU的病因类型不同所致。此外，尽管受试者中只有12.8％基线记录时有ARDS，但他们的低氧性呼吸衰竭比预期更严重，PaO2:FiO2范围与中至重度ARDS患者相仿，低氧血症更加严重也可能导致了更高的死亡率。因此，本研究目前的结果可能无法代表较低风险人群。

在最新的系统综述和meta分析里，也显示较高的氧合目标相对于较低的氧合策略既无益也无有害影响。尽管本研究发现成人急性低氧血症性呼吸衰竭的两个氧合目标组的临床结局无差异，但不排除临床上较低的氧合目标对人体有害或有益的可能性。

（翻译：徐丽颖；审校：郭克芳）

原始及参考文献：

Schj?rringOL,KlitgaardTL,PernerA,etal.LowerorHigherOxygenationTargetsforAcuteHypoxemicRespiratoryFailure.NEnglJMed.;:-11.

BarbateskovicM,Schj?rringOL,KraussSR,etal.Highervsloweroxygenationstrategiesinacutelyilladults:asystematicreviewwithmeta-analysisand

trialsequentialanalysis.Chest;:-73.

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