特瑞普利单抗联合紫杉醇用于胃原发黑色素瘤

医院周才进副主任医师

主要从事胃癌、结直肠癌和胃肠道间质瘤等胃肠道肿瘤的诊断和外科治疗，擅长胃肠外科胃癌、结直肠癌和消化道间质瘤等恶性肿瘤和痔疮、肛瘘等肛门良性疾病的外科治疗，尤其擅长腹腔镜下微创治疗胃肠道肿瘤。在核心期刊上发表学术论文十余篇，SCI两篇。承担省部级课题2项，市级课题1项。

?中国医师协会外科医师分会肿瘤外科医师委员会第二届委员会青年委员会委员

?中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会第一届委员会基层诊疗规范及科普学组委员

?广东省医师协会结直肠外科医师分会第一届委员会委员

?广东省医师协会胃肠外科医师分会第二届委员会委员

?广东省临床医学学会结直肠外科专业委员会第一届委员

?医院协会肿瘤防治管理分会第一届委员会委员

?湛江市医学会消化道肿瘤学分会专业委员会常任委员

?中华结直肠癌MDT联盟广东湛江地区分会常任委员兼秘书

?湛江市医学会胃肠外科学分会专业委员会委员

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原发胃黏膜黑色素瘤（PGM）研究现状

数据统计全球黑色素瘤新发病例28.7万[1]，其中中国的新发病例约2万[2]。欧美人群90%的患者以皮肤黑色素瘤为主，中国则以肢端型或粘膜型为主，其中粘膜型占比约22.6%[3]。而原发于消化道的粘膜黑色素瘤更是罕见，消化道中肛管和直肠原发病例相对多一些，占比分别是31.4%和22.2%，原发于胃则占比非常低，约为2.7%[4]。粘膜型黑色素瘤与其他亚型相比，侵蚀性更高，患者预后更差，尤其是PGM，中位OS约5个月。并且由于发病率较低，目前对该类肿瘤的研究甚少，早期患者建议以手术为主的综合治疗，但对药物治疗尚无标准方案。由于在胃中发现的黑色素瘤60%以上是转移病灶，而非原发病灶，而两者后续的治疗方式存在差异，因此对此的鉴别非常关键。医院胃肠外科龙国杰医生和周才进教授在杂志“WorldJClinCases”（IF1.）上发表了一篇casereport：《Primarygastricmelanomainayoungwoman:Acasereport》[5]，文章报道了一例分期为IVA期无法手术的原发胃黏膜黑色素瘤患者，在接受特瑞普利单抗联合紫杉醇治疗后一定程度控制了肿瘤进展，下面将详细介绍该病例的诊断、治疗和结局。2

病例呈现

.12.19，一名31岁的女性患者因吞咽困难一月余就诊。无腹痛，腹胀，恶心，呕吐，呕血或黑便，近一月内无征兆的体重下降6kg。家族无肿瘤病史，患者既往无黑色素瘤史。体格检查及实验室检查结果均正常。医院(入院前)进行的计算机断层扫描(CT)显示为胃肿瘤，胃镜检查发现一个不规则、黑色的大肿块，从贲门后壁延伸至胃底后壁及左外侧壁，肿块边界不清，触摸易出血。入院后，行腹腔镜探查术发现肿瘤于胃底一侧，并穿透浆膜层，肝、大网膜或腹壁未见转移，但是可见多个淋巴结肿块融合成一个大肿块并围绕血管，无法完整切除肿瘤。术中初步诊断为“胃淋巴瘤”，取少许组织送检后结束手术。术后病理免疫组化结果显示：CD79a(-),CK(-),cyclinD1(+),HMB45(+),ki-67(60%+),LCA(-),MDM2(+),melan-A(+),P16(-),S-(+)，病理诊断为“恶性胃黑色素瘤”。追问病史，患者并无皮肤黑色素瘤病史。PET-CT发现胃癌(T4)组织浸润胰尾及周围软组织，胃周围大网膜和肠系膜有肿瘤侵袭或转移的迹象。未发现其它地方出现恶性黑色素瘤。基于以上，诊断为“胃原发性黑色素瘤”。根据年美国癌症联合委员会基于上消化道黑色素瘤分类标准，粘膜黑素瘤侵袭性强，T1和T2以及I期和II期均被移除，因此给出的肿瘤分期是IVA期。3

治疗

进一步治疗方案选择：原发胃粘膜黑色素瘤建议以手术为主的综合治疗，既往文献报道[6]一例原发胃粘膜黑色素瘤患者手术后未接受辅助治疗，患者1个月后出现远处转移，2个月后死亡，作者提示对于此类患者建议给与辅助治疗。本例患者由于无法手术切除，因此考虑全身系统治疗。对于无法手术的粘膜黑色素瘤患者，CSCO指南推荐一线治疗采用化疗＋抗血管生存药物或PD-1单抗±阿西替尼。在本病例中，考虑到粘膜黑色素瘤单用PD-1单抗效果欠佳，结合患者肿瘤原发于消化道，推测联合紫杉醇化疗效果会更好，基于以上证据与考虑，与患者沟通后，给予特瑞普利单抗联合紫杉醇做姑息治疗。4

随访及结局

术后辅助第四个周期后出现胃肠道出血，出血原因考虑肿瘤本身出血，对症处理后好转，行全身CT，未发现肿瘤增大及转移。出血稳定后，患者拒绝继续治疗。四周期后随访至.7.1，距离初诊过去7.5个月，患者还存活。目前随访，患者已失访。PGM是一类非常罕见的肿瘤，本文为提高这类罕见肿瘤的认识及治疗提供了重要的参考意义。5

专家点评

PGM是一类罕见的肿瘤，在术中与胃淋巴瘤、胃间质瘤较难鉴别。同时在胃镜中，遇到肿物出现色素沉着应考虑到这类肿瘤。但有部分PGM并无表现出色素沉着。造成诊断的困难，所以PGM的诊断仍依靠病理结果。关于如何鉴别PGM，有两个标准：1.肿瘤组织免疫组化结果显示含黑色素瘤细胞，并且S-,HMB45和melan-A均为阳性。2.患者既往无黑色素瘤病史。同时，黑色素瘤仍有自然消退的可能。所以难以判断该病灶是否是自然消退的黑色素瘤转移造成的，我们推测如果是原发灶自然消退的转移性黑色素瘤，会出现多灶性或其他器官也会发生转移性病变，但在我们的病例中，PET-CT扫描只在胃部发现病变，并且患者否认有任何相关的皮肤病史，因此最终诊断为PGM。在PGM的治疗上，目前仍无标准的治疗方案。但以特瑞普利单抗为主的治疗方案已得到多位专家认可。特瑞普利单抗是国内最早获批上市的PD-1单抗，具有阻断PD-1通路和促使PD-1内吞的双重抗肿瘤作用机制，目前获批适应症是用于治疗既往全身系统治疗失败的不可切除或转移型黑色素瘤患者；并且一项特瑞普利单抗联合阿西替尼一线治疗粘膜黑色素瘤的研究显示，该方案的ORR高达48.5%，mPFS达到7.5个月，mOS达到20.7个月，大大提高了粘膜黑素瘤患者的长期生存，也因此获得FDA孤儿药资格认定。在我们的病例中，虽然最终肿瘤没有缩小或消失，但无进一步增大和转移，为找到这类罕见肿瘤更有效的治疗方案提供了经验。参考文献

1.FerlayJ,ColombetM,SoerjomataramI,etal.:Estimatingtheglobalcancerincidenceandmortalityin:GLOBOCANsourcesandmethods.IntJCancer.,:-.

2.ChenWQ,etal.CancerStatisticsinChina,.CACANCERJCLIN;66:–.

3.GuoJ,etal.ChineseGuidelinesontheDiagnosisandTreatmentofMelanoma(Edition).AnnTranslMed;3(21):.

4.CheungMC,PerezEA,MolinaMA,JinX,GutierrezJC,FranceschiD,LivingstoneAS,KoniarisLG.Definingtheroleofsurgeryforprimarygastrointestinaltractmelanoma.JGastrointestSurg;12:-.

5.Guo-JieLong,Wen-TingOu,LinLin，Cai-JinZhou.Primarygastricmelanomainayoungwoman:Acasereport.WorldJClinCasesDecember26;8(24):-.

6.BolzacchiniE,MarconI,BernasconiG,PinottiG.PrimarymelanomaofthestomachtreatedbyBRAFinhibitorandimmunotherapy.DigLiverDis;48:.

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