头颈部黏膜黑色素瘤治疗进展

翟雪松,温树信,赵晓娟,等.头颈部黏膜黑色素瘤治疗进展[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,,55(1):73-77.DOI:10./cma.j.issn.-..01.

黏膜黑色素瘤（mucosalmelanoma，MM）是一种罕见的恶性肿瘤，占所有黑色素瘤的0.8%~3.7%，头颈部发病率最高，占所有MM的55%[1,2]。头颈部黏膜黑色素瘤（headandneckmucosalmelanoma，HNMM）是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，好发于鼻腔鼻窦和口腔，其他部位还包括鼻咽、口咽、眼睑、喉等[3,4,5,6]。HNMM预后极差，5年总体生存率不到30%[4,5]。美国癌症联合会（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）TNM分期与传统的肿瘤分期不同，仅有T3、T4期，强调了该肿瘤的高度恶性程度。对于早期病变主张手术治疗，并根据具体危险因素加以辅助治疗。但是对于晚期及远处转移的病变，常规治疗方法无法奏效，因而是临床治疗中的难点。近年来手术和放疗技术的进步，以及靶向和免疫治疗的发展，为HNMM的局部与全身控制带来新的希望。

一、HNMM的手术治疗

目前国内外普遍认为手术是早期HNMM的首选治疗方法，根据美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南（），T3及T4a期病变首选手术治疗，并以1.5cm~2.0cm为安全界。由于头颈部解剖结构复杂，尤其是鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤（sinonasalmucosalmelanoma，SNMM）手术中肿瘤往往与重要解剖结构毗邻（如眶内容物、颅底、颅神经等），以距肿瘤2cm为安全界切除十分困难。而且阴性手术切缘的获得并不容易，大范围手术往往导致容貌损伤和不同程度的功能障碍。文献报道HNMM单纯根治性手术的局部控制率不足30%[7]，容易出现复发，并且尽管获得阴性切缘，临床上还是有很大比例的患者发生远处转移[1]。一方面这说明HNMM是一种极具侵袭性的肿瘤，根治性手术后仍有很高的复发率；另一方面，单纯手术治疗似乎并不能带来更好的生存获益，术后辅助治疗也同样重要。因此，肿瘤切除与重要结构的功能保留是术前要权衡的重点。

（一）原发病灶的处理

头颈部解剖结构复杂，为了完整切除病灶、获得阴性手术切缘[8]，原发病灶的处理往往选择开放性手术。缺损修复重建技术的发展使开放性手术适应证进一步拓宽，其在累及上、下颌骨、口腔等部位病变的处理上占有举足轻重的地位。在处理上颌骨MM时，根据病变范围，可经鼻侧切入路行不同程度上颌骨切除术，眶内容物切除仅在病变侵及眶周时进行。口腔黏膜黑色素瘤（oralmucosalmelanoma，OMM）应综合考虑原发灶范围和手术重建技术，采取不同的手术方法（经口、下颌骨劈开入路等）[9]。Umeda和Shimada[10]提出优先使用口内入路切除原发病变，并以1.5cm为安全界。近年来内镜手术在SNMM中的应用逐渐增多，相关手术技术（如双人四手技术）和专业设备的发展，以及颅底修补材料的更新和应用[11,12]，使内镜在复杂手术的处理上更加从容。Hur等[13]在一项纳入例SNMM患者的Meta分析中发现，相较于开放性手术，内镜手术总体生存率更高[风险比（hazardratio，HR）=0.68，95%CI：0.49~0.95]并且在无病生存率上没有明显差异（HR=0.59，95%CI：0.28~1.25）。当然，这并不表明内镜手术治疗SNMM可以替代开放手术。首先，由于SNMM发病率低，相关文献均为回顾性队列研究，时间跨度大，纳入病例在手术及辅助治疗方式、放疗剂量的选择上存在很大的偏倚。内镜手术通常用于早期或者容易切除的病变，这无疑会影响内镜手术患者的预后。内镜手术并不适用于累及上颌窦前、下、外侧壁等较为广泛的病变。开放性手术在保证SNMM肿瘤的整块切除及安全界确定方面依然优势明显。因此，规范不同手术的适应证及手术操作还需要更多更高质量的临床研究。

（二）颈部淋巴结的处理

目前一致认为，颈部淋巴结转移阳性患者应行常规颈淋巴清扫术（颈清扫），对于颈部淋巴结转移阴性患者，是否行预防性颈清扫目前还存在争议。颈部淋巴结转移的发生率可为治疗策略的制定提供参考，Louren?o等[14]指出只有10%~20%的SNMM患者在临床上检测到颈部淋巴结转移，相比之下OMM颈部淋巴结转移风险非常高（77%）[15]。Sun等[3]也有类似的发现。Amit等[16]分析后认为SNMM患者淋巴结状态与生存率无关，因此不建议对N0期患者行预防性颈清扫。相比之下，Sun等[17]发现即使为N0期OMM，随访过程中淋巴结转移率可达到36%，因此Krengli等[15]认为对OMM有必要行预防性颈清扫。NCCN指南（）也推荐了相同的治疗方案。有研究进一步发现OMM斑块型病变比结节型病变淋巴结受累风险要低[18]，因此他们认为在OMMN0期患者中，应仅对结节型OMM或直径4cm的斑块型OMM患者行预防性颈清扫。而根据对淋巴结常见转移部位的研究，有学者提出，N0期OMM患者建议行Ⅰ~Ⅲ区预防性颈清扫，对N1期患者则行单侧颈清扫[17]；N1期SNMM应对同侧Ⅰ~Ⅲ区淋巴结进行清扫，若肿瘤起源于鼻窦，也应对咽后淋巴结进行清扫[16]。前哨淋巴结活检术（sentinellymphnodebiopsy，SLNB）可以识别隐匿的颈部淋巴结转移，从而为颈清扫提供更准确的依据。SLNB也越来越多地应用于黑色素瘤的诊治中，Stárek等[19]于年报道了这项技术在HNMM中的作用，他通过SLNB准确判断是否有淋巴结受累，另一项研究也证实了其在鼻窦MM中的可靠性[20]。这都表明SLNB的发展对HNMM的诊治具有非常重要的作用。但是SLNB的准确性很大程度上依赖于专业设备和操作者的经验，这给SLNB的推广带来了很大的困扰。

二、HNMM的放射治疗

放射治疗包括单纯放疗和术后放疗，由于HNMM对放疗不敏感，单纯放疗往往被视为一种姑息性治疗，通常用于无法手术切除的T4b期病变，此时患者肿瘤侵及范围广，难以取得理想的局部控制和生存获益，这可能掩盖了单纯放疗的治疗效果，Schmidt等[4]发现，与手术切除的患者相比，单纯放疗预后较差（HR=2.27，95%CI：1.72~2.98，P0.）。由于头颈部解剖结构复杂，获得阴性切缘难度较大，HNMM术后局部复发率很高（31%~85%）[14]，因此有效的术后放疗很关键。既往回顾性研究中，术后放疗多用于阳性切缘、疾病进展、术后复发的病例，而NCCN指南（）推荐无论疾病分期和是否获得阴性手术切缘，均应行术后辅助放疗。一项纳入12项回顾性研究共例HNMM患者的荟萃分析表明[21]，手术加术后放疗降低了局部复发的风险（HR=0.51，95%CI：0.35~0.76，P=0.），但是并没有降低死亡和远处转移的风险（HR=1.07，95%CI：0.95~1.20，P=0.；HR=2.26，95%CI：1.01~5.05，P=0.）。多项荟萃分析也得到了相同的结果[22,23]。发生这种情况，可能有以下几方面原因。首先，由于HNMM发病率低，缺乏相关大样本随机对照试验，所以在病例选择上存在很大的偏倚，既往选择术后放疗的患者往往病变侵及范围广，这可能抵消了一部分术后放疗的生存获益；其次，MM是一种非常容易入侵血管和淋巴组织的全身性疾病，并且黑色素瘤具有特有的卫星灶与微卫星灶，非常容易发生远处转移，尽管术后放疗可以实现更好的局部控制，但并不能降低远处转移的风险[21]。因此，通过增加局部治疗的强度来提高生存率在现阶段是不太乐观的，在实现更好的全身控制之前，应该在更多的临床研究中寻求可以降低远处复发的治疗模式。

三、HNMM的全身治疗

远处转移是HNMM治疗失败的重要原因之一[5,24]，有效的全身治疗方案对HNMM的治疗至关重要，近年来靶向治疗与免疫治疗的出现，极大地改变了黑色素瘤的全身治疗方式。虽然皮肤和黏膜黑色素瘤在组织和遗传学方面有很多不同[25,26]，但两者通常采用相同的全身治疗方案。

（一）传统全身治疗

传统全身治疗主要包括干扰素和化疗。干扰素被推荐用于皮肤黑色素瘤（cutaneousmelanoma，CM）的辅助治疗，并且已被证实可以改善预后。一项涉及14项临床随机对照试验例黑色素瘤患者的荟萃分析显示[27]，干扰素对无病生存率与总体生存率造成的差异具有统计学意义（HR分别为0.82和0.89，P0.01）。相关干扰素临床试验中仅包含少量的MM患者，但是与其他亚组相比，疗效上并没有发现明显的不同[28]。虽然普遍认为MM对化疗不敏感，但是也有研究报道了化疗的积极作用。在一项大型随机对照试验中[29]，将例MM患者随机平均分配到观察组、干扰素组、替莫唑胺+顺铂组，接受替莫唑胺+顺铂组与干扰素治疗的患者总体生存率显著提高（48.7个月比40.4个月比21.2个月，P0.01）。Yi等[30]分析了达卡巴嗪在黑色素瘤患者中的疗效，发现MM与CM在化疗药物的反应率上差异并无统计学意义，但是MM预后较差。这表明MM似乎更具侵袭性，并且需要不同的治疗方案，但这需要更大规模的随机对照试验来证明。

（二）靶向治疗与免疫治疗

靶向治疗和免疫治疗的出现直接改变了黑色素瘤的治疗方式，靶向治疗药物包括BRAF抑制剂（维莫非尼、达拉菲尼）、KIT抑制剂（伊马替尼等）等，免疫治疗包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）单抗（伊匹单抗）和程序性细胞死亡蛋白-1（programmeddeath-1，PD-1）单抗（派姆单抗和纳武单抗），他们已经成为手术无法切除或转移性黑色素瘤患者的首选之一。

MM与CM在组织学和遗传学方面的不同，影响着靶向药物在MM上的选择。与CM不同的是，MM中KIT基因突变率较高[25,31]，而BRAF基因突变率较低[32]。有研究显示[33]，有15.6%的MM存在KIT突变（7/45），相比之下，CM仅有1.7%（1/58），这显示了KIT抑制剂在MM中的潜在作用。一项Ⅱ期临床试验包含了43例KIT基因突变的晚期转移性黑色素瘤患者，26%的患者为MM并给予伊马替尼治疗，在1年的随访中，发现42%的患者肿瘤消退，随访结束时存活率为51%[34]。Hodi等[35]发现使用伊马替尼治疗KIT基因突变患者的肿瘤反应率为54%，总体疾病控制率为77%。但是由于基因分布特性[26]，大量BARF抑制剂和MEK抑制剂的临床试验将MM排除在外，因此对于此类药物在MM中的效果还有待临床试验进一步研究。

近年来，免疫治疗在CM的治疗上展现了令人欣喜的前景，伊匹单抗是靶向CTLA-4的单克隆抗体，已被证实可以改善CM的总体生存率[36,37]，但仅有少量研究报道了其在MM中的疗效。在一项多中心回顾性分析中报道了接受伊匹单抗在晚期MM中的疗效，30例患者中，1例完全缓解，1例部分缓解，6例病情稳定[38]。除此之外，靶向介导免疫耐受的PD-1单抗为目前研究的热门方向，纳武单抗可以作为免疫检查点抑制剂，阻断活化T细胞的抑制，从而对癌细胞进行免疫监视。D′Angelo等[39]报道MM使用联合治疗的总体反应率为37%（伊匹单抗+纳武单抗），单用纳武单抗为23%，单用伊匹单抗为8.3%。这些研究表明，免疫治疗在MM的治疗中同样发挥着重要作用。铁死亡（ferroptosis）为一种铁离子依赖性非凋亡性细胞坏死，其本质为铁离子依赖性脂质过氧化物积累导致的细胞死亡，最近一项研究发现了铁死亡与免疫治疗的关联[40]，研究人员发现当免疫治疗增强T细胞活性时，会增加肿瘤细胞中特异性氧化脂水平，从而引起铁死亡，并且基于小鼠和癌细胞的研究发现铁死亡的增加使得免疫疗法更加有效，其在MM治疗中可能发挥的作用令人拭目以待。

四、小结

HNMM恶性程度高、预后差，单一的治疗方法很难取得成效，综合治疗是关键。根治性手术加术后辅助放疗可以提高早期病变的局部控制率，但晚期及术后复发患者，系统的全身治疗必不可少。虽然HNMM的发病率低，缺乏特异性临床试验数据，靶向治疗和免疫治疗的发展依旧给HNMM晚期及复发病变提供了广阔的治疗前景。