5月13日周四大咖l

为分享淋巴瘤治疗指南更新及前沿进展，提高淋巴瘤规范化诊治水平，“大咖淋距离”淋巴瘤微课堂正式启动。第五十七期微课医院王亚非教授，医院徐兵教授、广西医院谭晓虹教授、医院唐元艳教授共同探讨滤泡淋巴瘤诊疗新进展。

滤泡淋巴瘤诊疗新进展

徐兵教授“淋”听徐教授说

滤泡淋巴瘤概述

滤泡淋巴瘤整体预后较好，欧美国家统计5年生存率89%，我国十大肿瘤中心例滤泡淋巴瘤的真实世界研究反映我国滤泡淋巴瘤5年生存率也超过80%。随免疫化疗及新药的应用，FL死亡率呈逐年下降趋势，但如何减少滤泡淋巴瘤POD24及转化的发生仍需要进一步探索。

初治FL的治疗策略

初治FL的治疗方案根据疾病分级决定。滤泡1~3a级，I~II期FL的目标为根治，放疗结合CD20单抗的免疫化疗是一种标准的治疗选择。在放疗基础上可进行MRD监测，MRD阳性的患者可进行CD20维持治疗，如持续阳性还可以联合强度较小的化疗方案。进展期患者需根据有无治疗指征决定是否进行治疗。没有治疗指征的患者可进行定期随访，但若患者Ki-67比例较高或较为焦虑，则可提前进行药物干预以提升PFS。有治疗指征的患者需个体化地选择治疗方案。滤泡1~3b级患者的临床治疗可参考DLBCL的治疗策略。版NCCN指南推荐局限期患者以受累野放疗联合CD20单抗为主，新增对腹腔内或肠系膜大包块不适合放疗的局限期患者使用免疫化疗的推荐；而初诊进展期滤泡淋巴瘤则推荐CD20单抗联合苯达莫司汀、CHOP/CVP以及来那度胺序贯维持。

CD20单抗的选择方面，GALLIUM研究对比了奥托珠单抗与利妥昔单抗联合化疗的疗效，显示奥妥珠单抗能够提高患者PFS，减少POD24的发生。GALLIUM研究的中国亚组患者中，奥妥珠单抗相比利妥昔单抗将3年PFS由70.2%提升至81.8%，5年PFS由53.25%提升至66.87%，POD24发生率由21.2%降低至16%，证实在中国人群中奥妥珠单抗的价值。此外，奥妥珠单抗能够更显著地改善FLIPI≥2（中高危FL）患者的PFS。化疗方案的选择方面，STiL-1研究证实BR方案PFS优于R-CHOP方案，而在Bright研究中二者PFS没有显著差异，可能与入组人群有关。GALLIUM研究亚组分析显示B-G方案优于BR方案，G-CHOP方案也优于R-CHOP方案，同时BR方案有效率类似于R-CHOP，优于R-CVP，BR方案CMR率高于R-CHOP。此外，BR方案骨髓抑制、脱发、心脏毒性等AE发生率显著低于R-CHOP方案。然而，一项年ASH会议发表的BR与R-CHOP±R维持治疗初诊高SUV的滤泡淋巴瘤患者的研究发现，在初诊高SUV患者中R-CHOP与BR方案CR率分别为82%与69%，进展率分别为6%与18%，转化率分别为4%与13%，R-CHOP方案相比BR方案有显著优势，远期疗效方面R-CHOP方案PFS与OS也显著优于BR方案。其原因可能在于对SUV值较高的FL患者，有些部位已发生DLBCL转化，采用R-CHOP方案疗效更优。因此总体上FL患者化疗BR方案优于R-CHOP方案，但对于SUV≥13的患者R-CHOP方案更佳。RELEVANVE研究对比了R2与R-chemo（R-CHOP、R-B、及R-CVP）治疗初治FL的疗效，结果证实R-chemo与R2方案相比PFS及OS无显著差异。但亚组分析显示，R2方案疗效与R-CHOP方案相似，劣于R-B方案，优于R-CVP方案。然而，年发表在BloodAdvances上的研究显示，R2方案患者更易获得MRD阴性，理论上可获得更优的PFS。年Blood上发表了R2方案8年长期随访数据更新结果，中位治疗6个月后ORR95%。CR86%，POD%，8年PFS65%，8年OS98%，取得了很好的疗效。进一步分析发现，影响PFS的主要因素为患者有无达到CR，来那度胺剂量减量及治疗周期数与PFS无显著相关性。除此之外，初诊进展期患者的治疗策略也进行了“再优化”。发表在ClinicalCancerResearch上的文章探索了BR联合硼替佐米或来那度胺的疗效，显示BVR方案CR率虽较BR方案有所提高，但并不改善生存率；BR-R、BVR-R与BR-LR方案3年PFS与OS也没有显著差异，该结果说明BR联合硼替佐米或来那度胺没有必要。另一项研究探索了伊沙佐米联合R2方案治疗高危初诊FL患者，ORR、CR率、PFS及OS较R2方案均无显著差异。奥妥珠单抗联合来那度胺（GLEN）用于FL一线治疗的II期研究获得了非常好的结果，该方案CR率达94%，ORR达96%，POD24发生率仅6%，后续结果非常值得期待。总而言之，在初诊局限期，放疗依然是基石；进展期CD20单抗联合化疗是治疗基石，各一线方案之间并不具有改善OS的差异，不同临床医生可根据不同临床情况及患者意愿选择治疗方案。GR方案的初步结果令人鼓舞，期待3期研究的结果，其他再优化方案并不使患者的治疗有效率获益。复发难治FL的治疗策略复发难治患者在启动治疗前应再次进行活检以除外转化，甚至可进行多部位活检。此外，还需根据患者的一般情况、疾病状态、既往治疗方案、既往治疗缓解时间决定治疗方案。对于既往仅接受放疗或CD20单抗，未接受化疗的患者，BR和R-CHOP都是非常好的选择。对于既往接受过R-CHOP方案化疗的患者，年发表的一项研究显示GA-联合苯达莫司汀可以取得很好的疗效，但该研究对照组缺乏CD20单抗，仅研究组患者进行了维持，结果尚存在争议。既往接受BR方案的患者最常替换为R-CHOP，但目前尚无确证临床证据提示上述替代的有效性。也可考虑重复BR，但不推荐用于复发时间＜2年的患者。其他二线方案还包括大剂量阿糖胞苷、含有铂类的化疗方案等。对于一线应用GA的患者，复发后如何选择CD20单抗尚无循证数据。复发患者的巩固和维持治疗复发患者是否需要自体移植巩固或CD20单抗维持尚存在争议。Meta分析显示利妥昔单抗维持能够改善复发难治FL患者的OS，但对一线治疗中已经接受CD20单抗维持的患者，复发达到缓解后是否仍需要维持治疗目前缺乏数据。在利妥昔单抗时代，自体移植的地位存在争议，研究表明自体移植不改善接受利妥昔单抗方案的复发难治FL患者的PFS和OS，但近期也有研究认为自体移植能够改善早期复发（＜1年）患者的OS。新型靶向治疗方案

新型靶向治疗方案包括EZH2抑制剂、PI3K抑制剂、cereblon调节剂、Bcl2抑制剂、双特异性抗体、CAR-T治疗等。研究表明EZH2抑制剂Tazemetostat单药可以有效治疗多线治疗后复发的FL患者，因此也被NCCN指南推荐用于EZH2突变阳性且接受过2线以上治疗的难治复发滤泡淋巴瘤患者以及EZH2突变阴性但无其他替代治疗选择的患者。PI3K抑制剂用于FL的研究正在进行中，本中心体会与国际研究结果类似，该药ORR较好，但CR率低，且DOR一般少于1年。Avadomide是小分子口服cereblon调节剂，通过调节cereblonE3连接酶活性促进肿瘤细胞凋亡，在年ASH会议上报道了Avadomide联合GA用于复发难治FL治疗的研究，ORR67%，CR率47%，中位PFS22.5个月，取得了不错的疗效。维奈托克单药治疗FL疗效尚可，但BR联合维奈托克未提升疗效，且3/4级不良反应明显升高。PD-1抗体在FL中疗效不佳，ORR仅4%，中位PFS2.2个月，中位DOR11个月，1年OS78%，推测以巨嗜细胞为主要构成的FL微环境可能影响PD-1抗体疗效。Mosunetuzumab是人源化CD20、CD3的双特异性抗体，对R/RFL患者ORR为68%，CR率50%，中位PFS11.8个月。CAR-T对FL患者效果也很好，年ASH会议更新了CAR-T治疗复发难治FL的数据，TisagenlecleucelORR达82.7，≥3级CRS0%，≥3级神经系统毒性仅2%；Axi-celORR也达到90%，CR84%，取得了很好的疗效，但同时≥3级CRS6%，≥3级神经系统毒性15%，不良反应需要注意。ZUMA-5研究探索了CAR-T治疗后复发的FL患者接受CAR-T再治疗的疗效，也取得了不错的结果。

总而言之，新药时代下，我们应更重视FL的规范化、个体化治疗。

讨论环节

（谭晓虹教授广西医院）

请问滤泡3a的患者应选择更倾向于惰性淋巴瘤还是侵袭性淋巴瘤的治疗？FL的预后评分是否有新的结合分子标志物的模型？

（唐元艳教授医院）

在临床上哪些患者应选择用R2方案？高危患者是否可以提前CAR-T或新药的使用？

（王医院）

现在在滤泡淋巴瘤MRD检测方面有哪些进展？

（徐兵教授医院）

滤泡3a是一组异质性的疾病，部分患者生物学偏向FL的特征，部分偏向DLBCL，因此需要对滤泡3a进行进一步分层，但受限于成本与结果解读，目前尚无区分方案，未来可能需要基因表达结合多组学指标、免疫微环境等进行更精细的分层。临床上基于部分患者倾向于DLBCL的特点可优选R-CHOP方案。目前尚无能够很好地预测POD24的模型，本中心对例FL患者进行了回顾性分析，希望能够提出新的预后评分标准。此外，本中心正在进行基于免疫微环境的预后模型，未来预后指标应结合临床、分子生物学及免疫微环境以进行更精准的诊断。

本中心实际应用R2方案的患者较少，因为来那度胺存在骨髓抑制和第二肿瘤的风险，对于年轻患者未来采干存在影响；同时在老年患者中耐受性较差。在使用R2方案时除了考虑患者意愿还要评估免疫微环境，选择适合用药的患者。对FL这类惰性肿瘤，我们不主张太积极的治疗，而更需要减轻药物的毒副作用，降低费用，因此CAR-T通常用于后线的治疗。但化疗次数多的患者淋巴细胞功能数量会受到影响，CAR-T细胞的采集和扩增存在问题，同时CAR-T治疗无效也与免疫微环境有关。P53突变患者通常化疗效果不好，此类难治患者可进行二代测序并检测免疫微环境，选择合适的靶向药。未来我们可以通过免疫微环境的研究实现免疫治疗的精准治疗。

70%的FL患者存在骨髓累及，在骨髓累及的患者中MRD的评估应不仅进行骨髓形态学和病理学检查，还应结合流式和PCR，这一方法正在开发中，未来MRD阳性的患者可以通过流式或PCR的方法监测克隆演变。此外，本中心正在开发捕获循环肿瘤细胞的新技术，以通过外周血检测MRD，同时降低成本。

大会总结

（王医院）

本次大咖淋距离讨论了滤泡淋巴瘤诊疗新进展。徐兵教授结合临床治疗与科研工作梳理了滤泡淋巴瘤的治疗策略选择与未来研究方向，谭晓虹教授、唐元艳教授结合临床经验对FL的个体化治疗与预后分层进行了探讨。感谢线上各位同道的参与，感谢公司为我们提供的学习交流平台，希望大家有所收获。

下期预告

微课堂-大咖“淋”距离第五十八期

专家简介

李彩霞教授

教授医学博士

医院血液内科主任医师、博士生导师

国家血液系统疾病临床医学研究中心淋巴瘤亚专科主任

血液国际特需病区主任

中华医学会血液分会淋巴细胞疾病学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、淋系肿瘤学组委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员

国家自然科学基金委员会学科评审组成员

江苏省医学会血液淋巴瘤学组副组长

江苏省医学会血液感染学组委员

黄雨华教授

中山大学肿瘤防治中心病理科

医学博士、副主任医师（亚专科方向：淋巴造血系统肿瘤）

美国内布拉斯加大学医学中心血液病理科访问学者

香港中医院解剖与病理学系访问学者

中国抗癌协会病理学分会淋巴瘤学组委员

中国医疗器械委员会病理学分会淋巴瘤学组委员

广东省抗癌协会淋巴瘤专委会常务委员、秘书

广东省医师协会病理医师分会青年组副组长

广东省抗癌协会病理学分会青年学组委员

吴秉铨教育基金优秀中青年病理学者

首届中国癌症防治年度大会“人民好医生.金山茶花.优秀典范奖”

参编淋巴瘤专著2部；主持省部级课题2项；作为主要成员参与国家自然科学基金项目6项

发表SCI论文40余篇，其中以（共同）第一或通信作者身份在JournalofHepatology(IF=20.),AmJSurgPathol.,InternationalJournalofCancer等国际著名SCI杂志发表SCI论文23篇

叶静静教授

副教授、医院血液科副主任

瑞典卡罗林斯卡医学院访问学者

山东大学齐鲁医学院杰出青年医师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组委员

山东省医学会血液学及临床分析细胞学分会委员

山东省医学会血液学分会青年委员会副主任委员

山东省医师学会血液医师分会淋巴瘤骨髓瘤亚专业委员会副主任委员

主持国家自然基金项目1项、省级项目2项、获省部级科技进步奖4项、发表SCI论文10余篇

李慧教授

主任医师、教授、医学博士、硕士生导师

医院血液科行政副主任

四川省卫健委学术技术带头人

中华医学会血液学分会青委会委员

四川省血液学会第一届，第二届青委会副主委

四川省医学会血液学会秘书

四川省女医师协会血液学分会常委

四川省干部保健健康教育专家

主持或参与两项国家自然基金，多项省部级重点科研项目，发表文章40多篇，专著1部，注册3项临床实验，发明专利2项，对血液系统肿瘤的基础和临床有深入研究。Blood中文版等多个杂志编委

精彩回顾

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