结节性硬化症相关癫痫外科治疗的中国专家共

二、结节性硬化症相关癫痫病因及流行病学

结节性硬化症（TSC）致病基因为TSC-1和TSC-2基因。TSC-1基因位于9q34染色体，编码错构瘤蛋白，12%患者存在TSC1突变；而TSC-2基因位于16p13.3，编码结节蛋白，约73%患者存在突变；也有15%的患者，目前未发现TSC基因突变，目前已经发现的TSC基因突变类型超过个，其中TSC-1突变以小片段突变为主，而TSC-2突变多为大片段缺失、基因重排、小片段突变、错义突变等。TSC1或TSC2基因突变后导致TSC1/TSC2复合体结构与功能异常，对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制作用减弱，影响孕7-20周的神经前体细胞，从而蛋白合成增加，细胞生长增快，血管生成增多，葡萄糖摄取与代谢异常，细胞的定位和移行障碍，从而出现临床的多器官受累表现。

TSC发病率为1/-，家族性病例约占1/3，散发病例约占2/3。家族性患者中TSC-1与TSC-2突变比例相当，而散发性患者中TSC2突变明显常见。多于儿童期发病，男性略多于女性患者。

三、临床表现

根据受累部位不同，可有不同表现，不同的TSC基因突变也有差别，一般认为TSC-2基因突变比TSC-1基因突变症状严重，TSC-2散发病例比家系病例严重，TSC家系病例中，子儿后父母症状严重。另外患者在不同的年龄，其临床表现会有差别，比如胎儿心脏横纹肌瘤多见，但在学龄期儿童则基本消失，而面部纤维血管瘤则在学龄期后才逐步出现。

1.皮肤损害最为常见：①血管纤维瘤，特征是位于口鼻三角区，对称蝶形分布，呈淡红色或红褐色针尖至蚕豆大小的坚硬蜡样丘疹，按之稍褪色，90%在4岁前出现，随年龄增长而增大；②色素脱失斑：85%患者出生后就有长树叶形、卵圆形或不规则形色素脱失斑，在紫外灯下观察尤为明显，见于四肢及躯干；③鲨鱼皮斑：背部腰骶区多，20%在10岁以后出现，略高出正常皮肤，局部皮肤增厚粗糙，呈灰褐色或微棕色斑块；④甲下纤维瘤：13%患者可表现，自指（趾）甲沟处长出，趾甲常见，多见于青春期；⑤其它：咖啡牛奶斑、皮肤纤维瘤等均可见。

2.神经系统损害：脑部的主要病理损害是皮层结节、白质放射状移行线、室管膜下钙化灶和室管膜下巨细胞星形细胞瘤，临床症状主要包括癫痫、发育迟滞、精神异常和神经功能缺失，其中癫痫最为常见。

癫痫是TSC的主要神经症状，发病率占70%～90%，至少50%-70%为药物难治性癫痫，而且在结节内有广泛的多重耐药蛋白和多重耐药相关蛋白表达。早自婴幼儿期开始，多数在几个月内起病，发作形式多样，约45%自婴儿痉挛症开始，84%以上可有部分性发作，也有其它全面性发作。总体癫痫治疗困难，从婴儿到青少年癫痫发作呈加重趋势，发作症状加重，频率增加，频繁而持续的癫痫发作后可继发违拗、固执等癫痫性人格障碍。以后患者可出现慢的棘慢波和强直发作等，表现为Lennox-Gastaut综合征，也有一些患者转化为全面性、简单部分性和复杂部分性发作，频繁发作者多有性格改变。

智能减退在38-80%的TSC患者中出现，多呈进行性加重。智能减退者几乎都有癫痫发作。新生儿癫痫、2岁以内起病、孤独症、癫痫持续状态、婴儿痉挛、全面性EEG放电、药物难治性癫痫、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、3个以上结节等往往、TSC2基因突变提示严重的智能障碍。其中癫痫及其发病年龄早是关键影响因素。TSC相关药物难治性癫痫中，90%以上存在认知损害和发育迟滞，通过手术治疗发现有效控制癫痫发作后，TSC癫痫患儿的认知水平可完全或部分恢复，同时晚发性部分性癫痫和一过性婴儿痉挛发作患者的可不出现明显的认识损害。有报道显示在10个以上皮层结节者几乎全部存在智力发育障碍，智力正常的患者多存在较小和较少的皮层结节，多位于顶叶和中央区，同时癫痫发作多起病晚且表现为单一的部分性发作。

TSC相关的神经精神问题是影响TSC生活质量的重要原因，表现为睡眠障碍、情绪不稳、行为幼稚、易冲动、自伤和思维紊乱等精神症状。睡眠障碍是TSC儿童最常见的精神行为问题。TSC患者、特别是TSC2突变者（25%）可表现为孤独症，孤独症表现多与婴儿痉挛发作及发育迟滞相关。少数TSC患者可有其它神经系统阳性体征，如锥体外系体征或偏瘫、腱反射亢进等。室管膜下结节阻塞脑脊液循环通路或局部巨大结节、并发室管膜下巨细胞星形细胞瘤等可引起颅内压增高表现。

3.其它常见症状：50%患者有视网膜胶质瘤，称为晶体瘤，也可出现小眼球、突眼、青光眼、晶体混浊、白内障和原发性视神经萎缩。肾血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿最常见，表现为无痛性血尿、蛋白尿、高血压或腹部包块等，TSC死亡者中肾脏疾病占27.5%，是第二大死因。47%～67%患者可出现心脏横纹肌瘤，该肿瘤一般在新生儿期最大，随年龄增大而缩小至消失，可引起心力衰竭，是本病婴儿期最重要的死因，产前超声最早能在妊娠22周时发现，提示患TSC的可能为50%。肺淋巴管肌瘤病常见于育龄女性患者，是结缔组织、平滑肌及血管过度生长形成网状结节与多发性小囊性变，可出现气短、咳嗽等肺心病、自发性气胸的表现。

4.其它少见症状：全身骨骼均可出现骨质硬化与囊性变X线可发现；脊柱裂和多趾（指）畸形。另外，消化道、甲状腺、甲状旁腺、子宫、膀胱、肾上腺、乳腺、胸腺等均可能有受累。