诸福棠实用儿科学霍奇金淋巴瘤知识

来源

诸福棠实用儿科学第八版

作者

张永红金玲杨菁段彦龙张蕊

一、霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤(HodgkinLymphoma)过去称为霍奇金病(HodgkinDisease,HD),是一种淋巴组织的恶性肿瘤。临床表现以慢性进行性、无痛的淋巴结肿大为主要表现，原发瘤多呈离心性分布，起源于一个或一组淋巴结，以原发于颈淋巴结者多见，逐渐蔓延至邻近的淋巴结，然后侵犯脾、肝、骨髓和肺等组织。病理特点是肿瘤细胞散在于大量的免疫背景细胞中。

美国报告20岁以下HL约占同期儿童淋巴瘤的40%左右，中国儿童HL医院自年至年共收治霍奇金淋巴瘤患儿89例，占同期收治所有淋巴瘤患儿的18%左右。

霍奇金淋巴瘤发病情况与社会经济状况相关。发达国家报告霍奇金淋巴瘤5岁以前很少发病，发病高峰为10岁至14岁左右，通常男孩更多见。社会经济欠发达地区通常与EBV感染相关；社会经济发达地区，EBV检出率不高。而国内儿童的报告与国外差异较大，儿童HL发病年龄明显提前，医院收治的89例患儿中最小的发病年龄仅3岁4个月，平均发病年龄为7岁3个月，5岁以下的患儿约占所有HL患儿的1/3。而大于10岁者仅为所有患儿的1/5左右。男女比例达5:1。

霍奇金淋巴瘤的病因尚未完全阐明，目前认识到以下因素与HL发病相关：基因及蛋白质通路转录调控缺陷；EBV感染以及细胞因子的作用。

1、基因及蛋白质通路

经典型霍奇金淋巴瘤(ClassicHL,CHL)的RS细胞依靠转录因子如核因子kappaB(NF-κB)和激活蛋白l(APl)的活化提供生存和增殖的路径。NF-κB在CHL中受到刺激后被不断活化。其可激活产生IAP、C-FLIP、和Bcl-2家族蛋白等各种抗凋亡因子，还可抑制促凋亡因子，这些都促进HRS细胞的增殖。

2、EBV感染

美国和日本等发达国家近一半CHL病例与EBV相关，发展中国家90%以上病例肿瘤细胞中可检出EB病毒。EB病毒阳性HL和传染性单核细胞增多症(IM)，特别是迟发的首次EBV感染更与HL相关。

EB病毒(epstein-barrvirus，EBV)具有转化能力，能够使静止的B细胞转化并形成克隆。其进入B细胞后很快进入潜伏期，并以潜伏II型状态存在。EBV潜伏期基因产物有核抗原1-6（EBNA1、2、3A、3B、3C等），潜伏期膜蛋白1、2A、2B（LMP1、2A、2B），EBV编码的小RNA1、2（EBER1、2）等十余种。这些基因可以调控细胞的生长和分化，其可以通过与TRAFs的相互作用，阻断细胞凋亡。还参与上调抗凋亡蛋白质，产生细胞因子以及下调CD99，使HRS细胞免于凋亡从而发生HL。

3、细胞因子

HRS细胞可产生大量细胞因子。包括IL-13、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-17以及胸腺和活化相关趋化因子(TARC)、IL-10、TGF-β等许多细胞因子都在机体缺乏有效的抗肿瘤免疫应答的情况下发挥了重要作用1。

最初由英国人ThomasHodgkin于年首次描述了本病，Samuelwilks于年正式命名为霍奇金病。年WHO重新命名为霍奇金淋巴瘤，并定义儿童霍奇金淋巴瘤的分类。根据肿瘤细胞的免疫特征分为结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NodularlymphocytepredominantHL，NLPHL）以及经典型霍奇金淋巴瘤（ClassicHL,CHL）。后者根据不同的炎性背景细胞的情况分为结节硬化型(nodularsclerosis，NSCHL),淋巴细胞丰富型(lymphocyterich，LRCHL),混合细胞型(mixedcellularity，MCCHL)以及淋巴细胞消减型(lymphocytedepletion，LDCHL)四种不同亚型。随后年WHO更新的淋巴瘤病理分类并未修改HL的病理分类。

1.经典型霍奇金淋巴瘤（ClassicHL,CHL）典型的病变部位淋巴结肿大，正常结构受破坏，部分或全部被肿瘤组织所代替。镜下可见淋巴结被浸润如肉芽肿。由单个核的Hodgkin细胞和多核的Reed-Sternberg细胞（统称为HodgkinReed-Sternberg细胞、HRS）所组成的单克隆淋巴系统肿瘤（图3-1）。找到HRS细胞是诊断本病的依据。它们散在于大量免疫细胞背景之中(背景细胞包括淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、组织细胞、浆细胞、成纤维细胞、胶原蛋白)。

HRS细胞最常见免疫表型为表达CD30、CD15以及Fascin，不表达CD45和T细胞标记。在少数情况下可以表达B细胞相关标记CD20和CD79a。在几乎所有的经典型霍奇金淋巴瘤细胞表面均表达CD30。HRS细胞中发现EBER及LMP1表达，提示其受到EBV感染。儿童CHL的四种亚型中，以混合细胞性最为多见，约占70%左右，淋巴细胞消减型最为少见。

2.结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NodularlymphocytepredominantHL，NLPHL）：与CHL不同，其肿瘤细胞为LH细胞，形态各异，病理细胞形态类似于“爆米花”样细胞，WHO推荐应用“LP细胞”命名。LH细胞为成熟的B细胞，表达CD45、CD20、CD22、CD79a和bcl-6、BOB.1、OCT-2、CD75以及J链，其与经典型HL不同的是不表达CD30及CD15，可以与之鉴别。NLPHL是一种更加惰性的肿瘤，可见于儿童，一般缺乏B组症状，预后相对较好。

年制定AnnArbor分期（AnnArborStagingSystem）是霍奇金淋巴瘤分期的基础，其将淋巴结位置归为不同的淋巴结区，而具体分期则根据受累淋巴结区的数量、位置。年英国Cotswald会议再次对其进行了修订，现在仍是当前儿童HL应用最广泛分期方法，见表3-1。

表3-1霍奇金淋巴瘤的AnnArbor分期，Cotswald会议修订1

分期

受累部位

Ⅰ

侵及单一淋巴结区或淋巴样结构，如脾脏、甲状腺、韦氏环等或其他结外器官/部位（ⅠE）

Ⅱ

在横膈一侧，侵及两个或更多淋巴结区，或外加局限侵犯1个结外器官/部位（ⅡE）

Ⅲ

受侵犯的淋巴结区在横膈的两侧（Ⅲ），或外加局限侵犯1个结外器官/部位（ⅢE）或脾（ⅢS）或二者均有受累（ⅢSE）

Ⅲ1

有或无脾门、腹腔或门脉区淋巴结受累

Ⅲ2

有主动脉旁、髂部、肠系膜淋巴结受累

Ⅳ

弥漫性或播散性侵犯1个或更多的结外器官，同时伴或不伴有淋巴结受累

适用于各期

A

无症状

B

发热（体温超过38oC）、夜间盗汗、6个月内不明原因的体重下降10%以上

E

单一结外部位受累，病变累及淋巴结/淋巴组织直接相连或临近的器官/组织

S

脾脏受累

1.全身症状

与HRS细胞产生的细胞因子(cytokine)和HL一系列临床特征相关。可有低热，表现为间断的、反复的发热，间隔数日或数周不定，夜间尤为显著，而且随时间越来越严重。还常有纳差、恶心、盗汗和体重减轻。皮肤瘙痒是成人常见的症状，在小儿较少见。B组症状通常与TNF、LT-α、IL-1、IL-6等细胞因子的释放相关。儿童HL中B组症状相对多见，医院统计40%以上病例存在发热等B组症状，易与感染性疾病混淆，故易误诊。

2.淋巴结受侵犯表现：

持续的无痛性颈部或锁骨上淋巴结(lymphnodes)肿大为儿童HL最常见的临床表现（图3-2）。受累的淋巴结易于触及，典型为橡皮样、质硬而无触痛。随着疾病进展，肿大的淋巴结可以融合成巨大肿块，与周围组织融为一体。儿童HL的B症状常见，易误诊为感染相关的反应性增生，因此可能抗感染多个疗程后才进行淋巴结活检。肿大的淋巴结可以引起局部压迫症状，如纵隔淋巴结肿大压迫气管支气管，引起干咳。无原因的腹痛可由于后腹膜淋巴结肿大所致。

3.结外淋巴组织及脏器侵犯：

结外及内脏器官侵犯多发生于疾病晚期，少数病人可以从结外淋巴组织起病。肺原发侵犯表现如间质肺炎，骨骼侵犯表现虫噬样骨破坏或骨缺损，肝脾弥漫性侵犯提示为原发侵犯灶，而多发灶性侵犯则提示转移灶可能性大。HL罕见中枢神经系统及睾丸转移。

医院总结的病例提示近79%的病例为颈部浅表淋巴结肿大起病，而超过70%的病例就诊时已达III/IV期晚期。常见的淋巴结内侵犯部位按发生率排序为：颈部淋巴结区、脾脏、锁骨上下淋巴结、腹腔淋巴结、纵隔、腋下淋巴结、骶髂关节区。结外侵犯频率排序：肺脏及肺门区、肝脏、椎体等部位2。

1.实验室检查

非特异的血象异常包括白细胞升高、淋巴细胞减少、嗜酸细胞增多以及单核细胞增多。约1%～2%的患儿可以合并副瘤表现，多为自身免疫性疾病。通常活动性HL患者细胞免疫功能缺陷，需测定细胞及体液免疫功能。不能通过单纯骨髓穿刺诊断骨髓受累。所有晚期（临床Ⅲ或Ⅳ期）或症状明显（B症状）以及复发需重新分期的患者都应当进行骨髓活检。

2.影像学检查

B超为最普遍实用的检查手段，可以观察淋巴结结构及肿瘤的范围、大小。有条件要应用增强CT扫描颈、胸、腹、盆腔以了解肿瘤浸润范围及计算肿瘤负荷，特别要明确有无巨大瘤块、结外浸润以及播散转移瘤灶。治疗中还要不断复查瘤灶状态以评价治疗反应。

18氟-脱氧葡萄糖（18F-FDG）正电子发射体层摄影术（PET）结合CT成像可应用于初诊临床分期以及治疗中、后期评价治疗反应，较普通影像检查瘤灶检出率高出15-20%。

1．诊断

诊断应为临床、影像及病理组织检查综合考虑后作出，其中最重要的是取得肿瘤病理组织的检查结果，应避免应用细针吸淋巴液涂片，最好取较大的整个淋巴结做病理检查。条件不允许手术的，也可以粗针穿刺获取病理组织。鉴于HL肿瘤细胞相对较少，异质性强，建议需要有经验的病理专家共同会诊阅片以保证诊断无误。部分肿瘤特征与预后相关，治疗前需进行常规检查、详细询问发热、盗汗以及体重减轻等B组症状，

2．鉴别诊断

（1）病理鉴别：

间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)与CHL二者形态学特征有许多相似。许多ALCL含有HRS样细胞，都有CD30的强烈表达。但也有显著差异：CHL为一种B细胞疾病，而大部分ALCL仍为T细胞来源。儿童ALK基因阳性、T细胞标记或T细胞基因重排是ALCL鉴别CHL的有力依据。

纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(MLBCL)临床及病理是与CHL相似。可以偶尔发现HRS样细胞等特点，但肿瘤细胞通常强烈表达CD20等B细胞标记。CD30表达可为阳性但并不象CHL那样强烈。Ig基因重排通常阳性，而在CHL阴性。

（2）临床鉴别

本病浅表淋巴结肿大，临床须与传染性单核细胞增多症、淋巴结炎、淋巴结核以及恶性肿瘤淋巴结转移相鉴别。局部慢性炎症造成的淋巴反应性增生，有时很难与此病鉴别。颈部巨大淋巴结还需与其他淋巴结病，如Castleman病等鉴别。需靠淋巴结病理诊断证实。累及纵隔的HL的鉴别诊断包括纵隔T淋巴母细胞淋巴瘤、胸腺癌或转移癌、神经母细胞瘤、胸腺瘤和胚组织瘤（如良性和恶性畸胎瘤、精原细胞瘤和恶性非精原细胞胚组织瘤）。

1.国外治疗研究现状2

自上个世纪七、八十年代以来广泛应用MOPP/ABVD等多药联合化疗伴放疗治疗取得很好的疗效，霍奇金淋巴瘤已经成为儿童时期治愈率最高的恶性肿瘤之一。然而，高治愈率的同时也伴发着明显的放、化疗相关的远期毒副作用，包括丙卡巴肼（即甲基苄肼）、环磷酰胺等烷化剂导致的不孕不育，烷化剂以及依托泊苷继发第二肿瘤，博来霉素相关肺纤维化、蒽环类抗生素相关心肌病以及放疗相关的性腺和其他的内分泌功能异常、乳腺癌等等。国外报告传统方案治疗16岁以下HL结束随访30年内第二肿瘤的累积发生率甚至达到了26.3%。极佳的肿瘤控制和远期出现的各种并发症(







































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