肿瘤微环境驱动肿瘤治疗耐药性的适应机制

FrontCellDevBiol.

PublishedonlineMar1.

IF：6.

Abstract

对于癌症的抗药性，除了由肿瘤细胞的遗传和表观遗传学改变驱动外，还有肿瘤微环境（TME），TME在肿瘤发生，发展和抗药性中起着至关重要的调节作用。然而，肿瘤抗性的适应性机制与TME密切相关，而不是依赖于对临床治疗反应的非细胞自主性改变。尽管对TME调节的适应机制的全面理解需要进一步研究，以充分阐明其对肿瘤治疗抗性的机制，但是针对TME的许多临床治疗已取得一定效果。作者综述了关于TME涉及的分子和重要因子的最新进展，尤其着重于TME对适应性耐药的研究。

Introduction

有研究揭示了癌细胞治疗抗性的多种内在机制，包括药物蓄积的减少，药物代谢的改变，药物靶点的突变或改变，DNA修复能力的增强，以及细胞死亡信号传导的失活等。肿瘤细胞异质性，尤其是肿瘤干细胞（CSC），是导致多种疗法产生多种耐药性反应的另一个原因。

肿瘤微环境（TME）由致癌细胞，癌症相关成纤维细胞（CAF），免疫细胞（包括T和B淋巴细胞，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和自然杀伤细胞），脉管系统和细胞外基质（ECM；包括分泌的细胞因子，趋化因子，代谢产物和外泌体）组成。研究表明，TME中的非恶性细胞会通过促进的肿瘤生存，恶性进展，转移和治疗抗性来促进癌变。转化的癌细胞会与TME中的基质细胞相互作用，而基质细胞会参与肿瘤的发展和耐药性。另外，肿瘤细胞中的增生，代谢重塑，恶性增殖和细胞凋亡的抑制会导致TME内的低氧，氧化应激和酸中毒。这些异常状况进一步调节ECM以诱导血管生成，并最终导致转移和耐药性。CAF通过分泌细胞因子或趋化因子，外泌体和ECM重塑因子诱导癌症进展以及治疗抗性。TME中的巨噬细胞，脂肪细胞和成纤维细胞也可以作为肿瘤细胞逃避免疫消除的避难所。

已经提出了一个有趣的概念，即肿瘤细胞对多种疗法的抗性可能是由主动（细胞自主）机制和适应性（非细胞自主）机制引起的。作者着重于研究对主要依赖于TME的各种疗法的适应性抗性，讨论了肿瘤与TME之间的复杂互易性及其在适应性耐药中的作用。

TME-DrivenAdaptiveMechanismsofTherapyResistance

癌症相关成纤维细胞（CAF）:

癌症相关的成纤维细胞是肿瘤基质中细胞的普遍亚群。成纤维细胞的活化引发了各种致癌信号，可促进肿瘤细胞治疗抗性。CAF还可能通过分泌趋化因子，生长因子，代谢产物和外泌体来引起治疗的耐药性，从而引起耐药性和复发。CAF分泌的HGF可以与MET受体结合以激活PI3K-Akt和MAPK途径，这导致BRAF抑制剂或EGFR抑制剂对胶质母细胞瘤的耐药性。此外，包括化学趋化因子，代谢物和外泌体在内的CAF衍生的旁分泌信号因子诱导NF-κB通路，导致肿瘤细胞耐药。IL-6是CAF释放的另一种细胞因子，可通过上调ESCC中的CXCR7来通过STAT3/NF-κB途径增强顺铂耐药性。

CAF可以与各种TME相关因子相互作用，包括免疫细胞，肿瘤细胞和ECM，参与肿瘤细胞的耐药性。CAF的异质性及其多种功能是潜在研究方向，为针对肿瘤和TME的新型前沿疗法提供了方向。

免疫细胞:

TME中的免疫细胞主要由B细胞，效应和调节性T细胞，TAM，髓样抑制细胞（MDSC），自然杀伤细胞（NK）以及树突状细胞（DC）组成。这些细胞对于肿瘤发生至关重要，对肿瘤有促进或拮抗作用。细胞毒性CD8+T细胞（CTL）是杀死肿瘤细胞的主要淋巴细胞。它们分泌包括穿孔素和颗粒酶在内的细胞毒性酶，并且可以与主要的组织相容性复合物I（MHC-I）相互作用。CTL谱图与化学疗法结果之间具有强关联。TAM是实体瘤中检测到的最丰富的细胞之一，来源于循环单核细胞。它们在控制TME的免疫抑制机制中也起着重要作用，有助于肿瘤的发展和治疗耐药性。有证据表明，TAMs会在抵抗抗性的过程中分泌包括IL-6和IFN在内的细胞因子。已发现阻断集落刺激因子1受体（CSF-1R）信号来调节TAM的极化状态是恢复顺铂IFN反应敏感性的有效方法。

脉管系统:

在物理上，脉管系统通过控制营养物质和氧气的供应来影响药物的运输和敏感性，最终调节肿瘤细胞的存活率。脉管系统将营养物质和氧气以及其他生长因子运输到正常组织和肿瘤组织，并清除细胞代谢后产生的废物，这些废物可能与肿瘤的复发，转移和耐药性有关。与正常组织相比，肿瘤血管曲折、分支、扩张，甚至成环。在某些情况下，血管无法转化为毛细血管，小动脉或小静脉。而且，与正常组织相比，血管壁常常是不连续的或不存在的，从而导致不同肿瘤的渗漏程度不同。因此，肿瘤中的血流变得混乱且可变。在肿瘤的血管网络中，血液的粘度和几何阻力增加，而小动脉和小静脉之间的压力降低。此外，与实体组织相比，发现实体瘤中的淋巴管缺乏功能或功能降低，导致较高的间质压。这种较高的组织间隙压力可以抑制大生物分子的运输和分布，并使血液从中心转移到肿瘤的周围。有趣的是，即使在同一肿瘤中，血流速度或血管形态也可能随空间和时间而变化。这些异常的脉管系统以及由肿瘤细胞过度增殖引起的血管的尺寸压缩，降低了血流速度并损害了向肿瘤组织的营养和氧气供应。营养物质和氧气的供应不足以及新陈代谢废物的清除会产生酸性和低氧的TME，从而提高治疗抵抗力。

此外，TME中各种细胞类型（如周细胞，内皮细胞和骨髓干细胞）的协同作用是肿瘤血管生成的基础，据报道，该血管生成对氧水平敏感。间充质干细胞（MSC），TAM和CAF均通过释放各种与血管生成有关的配体来促进肿瘤血管生成。

细胞外基质（ECM）:

ECM由纤维蛋白（例如层粘连蛋白，弹性蛋白和胶原蛋白），蛋白聚糖，水和微量元素组成，编织出复杂的纤维网络以提供结构支持并调节细胞活性，包括增殖，沟通和粘附。在肿瘤中，ECM的组成和物理或化学性质都不同，这取决于肿瘤组织，驻留细胞，肿瘤分期和治疗策略。ECM通过影响药物输送，促进免疫逃避以及操纵跨膜信号转导过程来促进肿瘤抗性。

通常通过间质区域的血液循环压力将药物运输到肿瘤部位，在此过程中，药物需要跨越TME的物理和生化障碍。通过抑制抗癌药的传递并影响肿瘤中的血管系统，已发现增生基质是造成耐药性的障碍。在间隙中，由于肿瘤块的障碍，ECM的组织会增加流体压力，从而显着抑制药物递送的功效。此外，癌细胞的过度增殖会促进从肿瘤向周围环境的流体通量，从而阻碍药物的运输。

除了影响药物传递外，ECM在控制细胞因子活性方面也起着至关重要的作用，其中TGF-β是最重要的。TGF-β通过调节ECM基质的降解来诱导成纤维细胞募集到肿瘤部位并转化为CAF另外，TGF-β与HIF-1共作用可以诱导赖氨酰氧化酶（LOX），通过诱导交联胶原蛋白来调节ECM刚度。反过来，ECM刚度可以激活TGF-β信号通路在基底膜中形成桥，并有助于肿瘤细胞逃避。基因组和转录组学分析已表明，应答TGF-β信号传导的活化基因集参与调节各种病理生理过程，包括EMT，伤口愈合，血管生成和传播。另一方面，TGF-β可以通过协调TME中多种细胞类型（包括CAF，淋巴细胞和内皮细胞）的串扰来调节免疫反应。TGF-β可通过增加CD25和Foxp3的表达来抑制抗肿瘤T细胞的增殖和分化。此外，TGF-β诱导单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的分泌，从而上调与抗PD-1相关的间充质标志物和趋化因子（CCL-2、7、8、13）的表达免疫抗性。

在影响癌细胞治疗耐药性的多种TME因素中，细胞对ECM的粘附被认为是关键的决定因素。特别是，细胞粘附介导的耐药性取决于整联蛋白与ECM成分（如胶原蛋白，纤连蛋白和层粘连蛋白）之间的相互作用。

TME衍生的外来体:

源于大型多囊泡体（MVB）的大小为40至nm的外泌体或细胞外囊泡（EVs）通过转移包括DNA，RNA，蛋白质和代谢物在内的生物活性物质来介导细胞间的通信。外来体已被证明是TME中至关重要的信号传导介质，参与肿瘤发生，转移，TME重塑，血管生成和治疗耐药性。

外泌体可以通过多种途径诱导肿瘤细胞的耐药性，包括降低细胞内药物浓度，诱导EMT，激活抗凋亡途径，改变关键的生存信号转导途径以及调节免疫系统。

缺氧，酸度和氧化应激:

肿瘤中异常的脉管系统和对氧气的大量需求创造了慢性或扩散受限的缺氧和酸性环境。肿瘤的低氧环境导致葡萄糖和必需氨基酸等营养物质的供应减少。此外，肿瘤细胞更喜欢进行糖酵解，而不是氧化代谢，通常将葡萄糖转化为乳酸以产生ATP，从而导致连续的酸性微环境。此外，去除这些酸性产物的能力降低导致间质pH降低，这是实体瘤的另一个特征。这些低氧和酸性条件将致癌途径异常激活及遗传的不稳定，从而促进肿瘤的发展和耐药性。肿瘤缺氧通过激活HIF-1来增加与血管生成和细胞存活相关的多个基因的表达。有研究表明，缺氧会降低p53介导的细胞凋亡的敏感性并促进了肿瘤细胞的化学治疗抗性。在实体瘤中，主要的致癌信号通路（如Ras和PI3K/AKT）的激活以及肿瘤抑制因子（LKB1，PTEN和TSC2/1）的沉默可以激活HIF-1，从而增强抗药性。此外，HIF-1α可以与CAF分泌的TGF-β2协同诱导GLI2信号传导的癌症干细胞，从而增强干性和化疗耐药性。

物理上，HIF-1激活诱导基因转录，该基因促进与抗性相关的病理生理变化，包括抑制细胞凋亡以及诱导药物外排和新陈代谢。凋亡可能是化学疗法或放射疗法诱导的细胞死亡的主要因素。有趣的是，已发现HIF-1α既抑制包括TRAIL的促凋亡蛋白，又激活诸如Survivin，c-myc，STAT3和TCF4的抗凋亡蛋白，以促进肿瘤细胞在化学或放射治疗下的存活。

有研究表明，TME中的酸度会影响各种疗法的功效。由于酸性细胞外pH和肿瘤中接近中性或碱性细胞内pH引起的pH梯度，它可以影响化学药物跨膜的运输。此外，酸性TME还可以改变细胞蛋白质组，细胞代谢和信号传导途径，促进癌细胞的干性和耐药性。酸中毒通过抑制维生素D受体（VDR）介导的转录来诱导SOX2表达，从而导致耐药性。

氧化应激是TME的另一个特征，它是由TME中的肿瘤细胞和非恶性细胞中过量产生的活性氧（ROS）引起的。氧化应激在肿瘤进展中起着关键作用，特别是免疫细胞抑制。ROS下调了募集到肿瘤部位的效应免疫细胞的抗肿瘤功能，特别是介导抗肿瘤免疫力的T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞。MDSC中的ROS和过氧亚硝酸盐触发TCR/CD8复合物的硝化作用，从而抑制其与pMHC的相互作用，从而促进T细胞耐受性和肿瘤逃避。总之，氧化应激是抗肿瘤免疫的重要介质。

异细胞代谢相互作用:

越来越多的证据表明，TME代谢紊乱在肿瘤恶性，转移和免疫抵抗中起着至关重要的作用。代谢对免疫抵抗的影响主要由两个方面引起:肿瘤代谢应激产生的免疫抑制TME的重塑和肿瘤细胞产生的免疫抑制代谢物。

肿瘤的代谢应激调节了恶性细胞的代谢特性，进而影响了TME中的营养缺乏，氧气竞争和酸度，从而创造了一种免疫抵抗的环境。

总之，肿瘤细胞适应性地重塑其代谢，导致了TME的重塑。异细胞代谢相互作用产生了免疫抑制性TME，随后增强了肿瘤增殖和免疫治疗抵抗力。

TME应答的上皮途径:

众所周知，肿瘤的发生和发展依赖于肿瘤细胞与相关环境之间的双向通讯。肿瘤细胞中的几种信号传导途径，包括Akt，mTOR，STAT3和Notch，可能与暴露于肿瘤疗法的改变的肿瘤环境有关。

出人意料的是，肿瘤细胞可以适应性抑制致癌性AKT，从而诱导炎症分子如IL-6/8和细胞外载体（EVs）的分泌，从而限制由治疗引起的损害。因此，抑制AKT信号传导可以增加肿瘤细胞的耐药性。此外，mTOR是在生理和病理条件下调节细胞生长的重要蛋白质。已经显示出TME中的分泌物可以在治疗后激活mTOR信号传导。阻断mTOR信号传导可以恢复包括crizotinib，vemurafenib和厄洛替尼在内的几种抗肿瘤药物的敏感性。此外，与DNA损伤相关的ATM-TRAF6-TAK1轴可能参与了这些过程。出人意料的是，据报道，TME中的某些代谢产物（如乳酸）通过谷氨酰胺代谢途径激活mTOR途径，从而诱导了对VEGF抑制剂的抗性。

Discussion

在这篇综述中，作者总结了有关TME如何调节癌症对治疗耐药性的最新见解。因此，已开发出多种针对TME的方法来逆转对放射疗法，化学疗法和免疫疗法的耐药性。

尽管大量研究表明，操纵TME克服阻力的成功应用，但仍有几个关键问题需要解决。首先，在实际的TME中需要进一步研究适应性和非适应性抵抗力的机制。其次，由于TME在肿瘤的发展和治疗过程中会动态变化，因此了解和监测影响靶向TME的治疗效果的因素对于提高患者的安全性和生存结果是必要的。最后，靶向TME的一些弊端，例如免疫相关的副作用，可能导致治疗停止。

Reference:AdaptiveMechanismsofTumorTherapyResistanceDrivenbyTumorMicroenvironment

DOI:10./fcell..

PMID:

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