文章发表精准诊疗新时代,罕见亚型新方

刘文斌医生 https://baijiahao.baidu.com/s?id=1701355388217196495&wfr=spider&for=pc

导读

肺淋巴上皮样瘤样癌（PulmonaryLymphoepithelioma-likeCarcinoma，PLELC）是非小细胞肺癌（NSCLC）的罕见且独特的亚型，其发生率约为所有NSCLC病例的0.7％。自年的研究发现它与EB病毒（EBV）感染相关。早期PLELC患者通常接受手术治疗，预后良好；晚期不可切除的患者通常接受化疗和/或放疗的多模式治疗方案。但是，由于缺乏有关PLELC肿瘤发生发展的分子机制信息，靶向治疗和免疫治疗在PLELC中的应用非常有限。

近日，由广州医院呼吸内科周承志教授牵头的一项研究，研究共纳入29名淋巴上皮瘤样癌患者，使用燃石医学OncoScreenPlusTMPanel对其中27例进行基因检测，并同步进行PD-L1蛋白表达分析。研究发现淋巴上皮瘤样癌患者的基因谱比较特殊，同时69%（20/29）的患者PD-L1表达阳性，提示这部分患者有潜在免疫获益机遇。该研究结果近日正式被ModernPathology（IF=6.）接收。

文章解读

这项研究采用了燃石OncoScreenplusTM基因panel进行检测，回顾性分析了来自中国南方3家医院的中国PLELC患者的基因突变谱。在26例PLELC患者中鉴定出个基因的个体细胞突变。检出率超过20%的基因有：CCND1（30%），TP53（26%），DAXX（22%）和NFκB1A（22%）。除了在2例患者中检测到ERBB2扩增和KRAS突变外，未在其他患者中检测到经典的非小细胞肺癌驱动突变，这提示PLELC肿瘤发生发展过程涉及其他途径。

图1.中国淋巴上皮瘤样癌患者的突变谱特征（n=27）

研究发现78％（21/27）的患者的表观遗传调控因子发生了突变，在鉴定出的个突变中，有51个为表观遗传学相关基因。本研究还将研究结果与公共数据中NSCLC和其他EBV阳性癌症（例如鼻咽癌和胃癌）的癌症基因组图谱（TCGA）数据集进行了比较。结果表明，PLELC的基因组格局相对于NSCLC，EBV+鼻咽癌（NPC）和EBV+胃癌（GC）具有独特性。TMB分析显示，TMB的中位数为1.6个突变/Mb，显著低于TCGA的肺腺癌数据集的TMB（P0.01）。

图2a（左），淋巴上皮瘤样癌肿瘤的高频突变基因富集于表观遗传调控通路。图2b（右），淋巴上皮瘤样癌与肺腺癌，肺鳞癌，EBV+鼻咽癌，EBV+胃癌患者的突变频率比较的热图。

有趣的是，队列中69％（20/29）的PD-L1表达阳性，其中3例患者接受了后线PD-1抑制剂治疗并从中受益。

患者P08，56岁女性，无吸烟史，年10月确诊IIB期PLELC，术后1年后复发。检出PD-L1表达30%，和TMB为27.8突变/MB。随后，行吉西他滨联合纳武利尤单抗治疗，4周后CT显示疗效稳定，SD。可惜后续随访流失。

患者P28，49岁女性，无吸烟史，年4月确诊IIIB期PLELC。PD-L1（TPS）表达60%。一线化疗治疗失败后，年10月行纳武利尤单抗单药治疗，疗效SD。年12月CT显示原发灶增大。后续方案调整为纳武利尤单抗联合吉西他滨化疗和安罗替尼治疗，疗效SD。持续该方案至最后随访日年4月19日。

患者P29，48岁女性，年2月诊断为IVA期PLELC，PD-L1表达为15%。二线化疗治疗失败后，年9月参与到Camrelizumab（卡瑞利珠单抗，SHR-）临床试验中，联合阿帕替尼进行治疗，疗效评估SD。持续该方案至最后随访日年4月19日。

在这3例患者中，PD-1抑制剂的临床获益强烈提示,检查点免疫疗法可以作为PLELC肿瘤患者的治疗选择。

小结和启发

随着精准医学的发展，NGS在NSCLC中的应用已被大众和临床医生熟知和认可，然而在一些肺癌的特殊亚型中，例如PLELC，相关的研究仍然匮乏，晚期患者面临着缺乏有效治疗手段的困境。

本研究由广州医院周承志教授牵头，医院医院在3年内收集了29例淋巴上皮瘤样癌患者，对其中27例可提供足够肿瘤组织的患者进行NGS测序。通过大Panel检测，大大提高了检出阳性率，尽管该特殊亚型检出常见肺癌驱动基因变异的比例较低，但通过PD-L1表达和TMB的分析，研究进一步探索了淋巴上皮瘤样癌患者的免疫治疗机遇。

本研究我们带来了不少启发——肺癌中不同亚型的基因突变谱存在显著的异质性，NGS结合免疫组化能够全面地为淋巴上皮瘤样癌患者提供包括靶向，免疫的治疗指导证据，为精准治疗提供坚实基础。

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