ASCO结直肠癌最新生物标志

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年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）已于日前在线上成功举办，为全球呈现癌症研究领域最前沿的信息。本届会议上，结直肠癌（CRC）领域在疾病的预后评估、复发监测、分子生物标志物等方面均有显著进展。本期将整理若干最新研究报道精粹，以飨读者。

01肿瘤沉积与CRC预后评估

CRC中的肿瘤沉积（TD）是指分散在结直肠原发灶边缘旁脂肪组织或邻近肠系膜脂肪组织中的癌灶，且未发现有残留淋巴相关组织。TD在近期的研究中被证实与CRC复发转移具有相关性，因此探索其在CRC患者预后评估中的作用具有重要的临床意义。

AJCC第八版CRCTNM分期标准提出，TD是一种新的癌旁转移结节类型，归类于N1c，且坚持认为TD是CRC患者的预后影响因素。然而AJCC分期标准更新较慢，其对于CRC分期、TD定义和其在预后重的作用仍有争议。为明确TD对原发性CRC预后的影响，OPeacock等[1]对I～III期CRC患者进行了分析，共有名患者纳入研究，其中右侧结肠肿瘤占54.6%、有TD者占6%、有淋巴结转移者占35.4%。研究结果显示，有TD的CRC患者，肿瘤特异性生存（CSS）较差，TD或是CRC预后不良的独立预测因素。研究者指出，未来应当对AJCCCRCTNM分期进行重新分类，以进一步明确TD在CRC的TNM分期、复发、转移及预后评估中的临床意义。

02ctDNA与CRC复发监测

为明确ctDNA与微小残留病变（MRD）和CRC疾病复发的关系，并评估ctDNA阳性CRC患者治疗后的复发风险，NoeliaTarazona等[2]对例I~III期CRC患者进行了二代测序（NGS），其中有例患者最终纳入研究分析。结果显示，中位随访21.9个月，MRD阳性患者中，疾病复发者占78.5%。此外，在长期随访的过程中，ctDNA阳性患者无病生存期（DFS）较短，且ACT化疗后ctDNA阳性者DFS缩短更显著。

这项多中心研究显示，相较于其他危险因素而言，CRC患者术后ctDNA水平是患者DFS的唯一重要预测指标。此外，结束辅助化疗的ctDNA阳性患者，可能对标准疗法具有潜在的耐药性。通过纵向监测ctDNA，肿瘤复发前置周期（即从ctDNA检测复发阳性至临床CT影像确认肿瘤复发的时间段）达到8.15个月，因此ctDNA液体活检或能及早识别肿瘤复发征象，帮助指导辅助治疗决策。

03分子分型与CRC预后预测

共识分子亚型（CMS）和CRCAssigner（CRCA）已在多项研究中显示出预后预测价值，但它们的预测作用从未在FOLFOXIRI化疗联合贝伐珠单抗治疗方案中被评估[3-6]。TRIBE2研究显示[7]，FOLFOXIRI化疗联合贝伐珠单抗联合方案相比双药（FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI）联合贝伐珠单抗方案疗效更优。考虑到早期茎样/间充质亚型可能与预后不良相关[8,9]，BorelliB等[10]评估了CMS对CRC患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的影响，同时根据CRCA和CMS，对FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案和双药联合贝伐珠单抗方案的PFS和OS进行了亚组分析。

结果显示，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗方案在所有亚型中的效益是一致的(PFS，P=0.88；OS，P=0.55)。在单变量分析中，CRCA亚型与PFS(P=0.04)和OS(P=0.02)有显著的相关性；但在多变量模型中，其预后作用尚未得到证实(PFS，P=0.36；OS，P=0.55)。在PFS(P=0.)和OS(P=0.)方面，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗方案与CRCA亚型之间有显著的相互作用效应。

研究者得出，CMS亚型在mCRC患者中具有预后预测作用，且与RAS/BRAF状态无关。CRCA可能有助于确定患者的亚组，并使这部分患者从前期的FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗方案中获得更多助益。

04常规生物标记物-BRAF

BRAF突变患者预后不良

BRAF突变常预示着转移性结直肠癌（mCRC）患者预后不良[11]。目前研究确认BRAFVE突变是结直肠癌明确的预后不良因素，携带BRAFVE突变的结直肠癌患者预后显著差于BRAF野生型患者，且对EGFR抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗等反应较差[12]。MatthewBraithwaite等[13]的研究显示，BRAF突变mCRC患者相较于BRAF野生型的OS显著缩短（15.4vs28.1个月），进一步证实了BRAF突变对mCRC的预后生存的负面影响。

BRAF突变患者，三药方案较两药无明显获益、两药+贝伐方案较单纯两药无明显获益

已有研究假设，在前期更积极地使用三药化疗方案（如FOLFOXIRI），可以改善BRAF基因突变mCRC的预后[14]。在MatthewBraithwaite等的研究中，通过对真实世界数据的分析，来评估三药化疗方案（FOLFOXIRI联合或不联合贝伐珠单抗）和两药化疗方案（FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI联合或不联合贝伐珠单抗）治疗BRAF突变mCRC患者的生存预后。

这项真实世界数据显示，在一线治疗中，三药化疗方案相较于两药化疗方案，中位OS并无显著差异（15.5vs13.8个月，p=0.38）。相较于两药联合贝伐珠单抗治疗方案，仅进行两药化疗方案对生存并无显著改善（p=0.29）。尽管已知BRAF基因突变对mCRC患者预后会产生负面影响，但一线治疗方案仍有待进一步探索。

05新兴标志物：HER2和POLE

HER2过表达及基因扩增在CALGB/SWOG入组的mCRC人群中的预测和预后作用

人表皮生长因子受体2（HER2）是EGFR家族的成员之一，在大约3-5%的RAS野生型mCRC患者中可以检测到HER2扩增[15]。FrancescaBattaglin等[16]的研究显示，在例同时具有NGS和Nanostring平台数据的CRC患者中，拷贝数≧6的HER2扩增共有16例（仅限于微卫星稳定的患者），且与HER2表达和RAS野生型显著相关。

HER2扩增与抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体的耐药中的作用仍存在争议。FrancescaBattaglin等的研究显示，在一线FOLFOX/FOLFIRI联合西妥昔或贝伐的mCRC治疗中，HER2扩增对OS或PFS既无预后、也无预测作用。

关于HER2的过表达，高于中位数的HER2表达与PFS延长有关，但与OS无关。其次，在HER2未扩增的患者中，当HER2表达小于中位数时，HER2表达越高，OS越好，但当HER2表达高于中位数时，这一效果会减弱。此外在HER2未扩增和HER2表达低于中位数的患者中，相较于西妥昔单抗，经贝伐珠单抗治疗者PFS更久。

POLE突变者，PD-1/PL-L1疗效更好

已有部分研究证实，POLE基因突变的肿瘤患者，使用免疫检查点抑制剂治疗可能更容易获益[17]。基于此，BenjaminGarmezy等[18]检测了CRC患者的POLE基因突变情况。结果显示，POLE基因突变常与DDR/MMR基因突变同时发生，且有POLE基因突变的患者，经由PD-1/PD-L1单抗治疗后，PFS（15.3vs2.8个月）和OS（29.9vs11.8个月）显著延长。

小结

检测结直肠癌生物标志物来改善患者的预后及改善靶向治疗和传统治疗的疗效是近期许多研究的热点，也是本届ASCO会议结直肠癌领域的焦点之一。本栏目将继续跟进结直肠癌最新生物标志物研究进展。

参考文献:

[1]OPeacock,etal.ASCO,Poster.

[2]NoeliaTarazona,etal.ASCO,Poster.

[3]Sadanandam,etal.NatMed.

[4]Guinney,etal.NatMed.

[5]Lenz,etal.JCO.

[6]Stintzing,etal.AnnOncol.

[7]Cremolinietal,LancetOncol.

[8]Sadanandam,etal.NatMed.

[9]Guinney,etal.NatMed.

[10]BorelliB,etal.ASCO,Poster.

[11]ModestDP,CriacrdI,HeinemannV,etal.Out