Hi,你ldquo脑子进水rdqu

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图文

曾睿、江一凡、姚飞白

小嗨

最近复习考试的时候怎么都记不住知识点，做实验也总把简单步骤搞错。你瞧我这脑子是不是进水了，我都服了我自己。

你知道吗，其实每个正常人的脑中都有“水”，只不过它叫脑脊液。

小耶

小嗨

脑脊液？那是什么东西？

那我就给你讲讲吧~

小耶

脑脊液（cerebrospinalfluid,CSF）是充满脑室系统、蛛网膜下隙（软膜和蛛网膜之间的腔隙）和脊髓中央管内的无色透明液体（图1）。CSF主要由脑室脉络丛产生，成人平均总量为mL。“临床四大穿刺”之一的腰椎穿刺术就是抽取脑脊液进行生化、细胞学、免疫学等检查，以辅助中枢神经系统疾病的诊断。

图1脑膜结构冠状面示意图（左）与硬脑膜上面观（右）

（图源：Grant’sAtlasofAnatomy）

CSF在侧脑室脉络组织产生后，通过第三和第四脑室，再流入蛛网膜下隙。最后，CSF经蛛网膜颗粒渗入硬脑膜窦（主要是上矢状窦），回流入血。CSF既起到缓冲外力，保护中枢神经系统的作用，还能运走代谢废物。

图2脑脊液循环示意图

（图源：网络）

CSF和脑实质中的组织液（interstitialfluid,ISF）进行物质交换来维持脑的内环境稳态。对于CSF的引流，一般认为存在双重系统，即通过蛛网膜颗粒回流入血，或者通过脑神经或脊神经周围的淋巴管引流。然而，年硬脑膜功能性淋巴管的发现开启了人们对脑膜淋巴系统的研究热潮，为CSF的引流途径提供了新的可能。

小嗨

原来我们的脑子里竟然有“水”在循环！那么小耶你说的CSF引流新途径又是怎么一回事呢？我记得中枢神经系统里好像不存在典型的淋巴回流系统吧？

这就要从硬脑膜淋巴管的发现说起啦......

小耶

硬脑膜淋巴管

淋巴管分为毛细淋巴管、淋巴管、淋巴干及淋巴导管，是淋巴液回归血液循环的闭锁管道。淋巴管主要有以下两个作用：

第一，收集淋巴液。淋巴管可以收集各级淋巴液，经过汇合以后，最终在颈部回流到血液。

第二，参与免疫应答。如果人体被细菌、病毒等病原体侵入，淋巴管在回流的过程当中，各种免疫细胞会对各种病原菌产生免疫应答，将病原菌给予吞噬，从而保护机体。

对脑膜淋巴管的研究可以追溯到18世纪末，意大利医生PaoloMascagni首次提及了脑膜中存在淋巴血管，虽然Mascagni在当时的解剖学界具有极高的声望，但关于脑膜淋巴管的说法并不被认可。从18世纪末到20世纪60年代，大量科学家声称发现了脑膜淋巴管，却拿不出确凿的证据。直到20世纪末，使用荧光显微镜和电子显微镜，通过观察CCL21标记的淋巴细胞在Lyve1标记的淋巴管中的分布等一系列实验，证实了脑膜淋巴管的存在。

（图源：网络）

这场横跨两百多年的科研接力赛应用了最先进的技术（透射电镜，图3b），最终打破了传统观念，也开创了一个新的领域。这也告诉我们，革新的发现在短期内常常不被主流接受，但我们要勇于革新并坚持自己的观点。

图3小鼠脑膜淋巴管显微图

a,荧光显微镜下的小鼠脑膜淋巴管（标尺10微米），Lyve-1（淋巴管内皮细胞Marker），CCL21（淋巴细胞趋化因子）。b,透射电镜下的小鼠脑膜淋巴管（标尺2微米），L（管腔），SC（支持细胞），LEC（淋巴内皮细胞），BEC（窦状内皮细胞），红色箭头指向淋巴固定丝。

(图源：参考文献3)

小嗨

没想到在21世纪还能有如此重要的解剖学新发现。

是呀，这是一项重写教科书的研究发现，给许多免疫相关的神经炎症和神经再生性疾病的病因解释带去希望。

小耶

小嗨

那么硬脑膜淋巴管和CSF具体有什么关系？而且我很好奇，之前你提到过“CSF可以运走代谢废物”，“脑子中的水”究竟是如何流动从而清除废物的呢？

这是科学家们还在不断探索的课题。我之前看到一篇有趣的文献，可以给你好好讲讲。

小耶

目前研究认为人类蛛网膜下隙与所有脑区域的血管周围间隙相连续，从而由CSF将脑实质的代谢产物运至蛛网膜下隙。但也有在小鼠体内示踪CSF的研究发现蛛网膜构成了一层不可穿透的屏障，阻碍了CSF引流至硬脑膜淋巴管，认为CSF外流主要靠穿出颅底的脑神经淋巴管。

图4矢状窦旁硬脑膜微结构示意图

矢状窦旁硬脑膜（PSD，黄色），上矢状窦（SSS，深蓝），硬脑膜内通道（C，浅蓝），蛛网膜颗粒（AG，橙色），脑膜淋巴管（L，绿色，位于SSS壁），硬脑膜（D），蛛网膜下隙（SAS）

（图源：参考文献1）

为了进一步探究动物实验中产生的分歧结果，年发表于NatureCommunications的一项研究以CSF示踪动物实验为基础，探究了人类中的CSF回流途径，利用磁共振成像（MRI）和脑脊液示踪剂（CSFtracer），首次展现了CSF可直接外流到矢状窦旁硬脑膜（parasagittaldura,PSD）。（图5）

图5T2-FLAIR磁共振成像

T2-FLAIR磁共振成像（衰减脑脊液信号）显示矢状窦旁硬脑膜（PSD）纵向和侧向的延伸区域

（图源：参考文献1）

研究者招募了18名疑似有各种类型疾病，造成脑脊液生化环境改变的受试者，通过L3~L4腰椎穿刺进行鞘内注射造影剂gadobutrol作为脑脊液示踪剂来显示CSF流动。注射后3、6、24和48小时利用T1-BB序列观察PSD信号强度的变化。注射后24小时CSF和PSD信号强度达到峰值。

图6脑脊液的扩散途径

（图源：参考文献1）

图中显示了经由腰椎穿刺注射的CSFtracer（gadobutrol）随时间推移的分布情况。图中结果显示脑脊液随时间推移逐渐从枕骨大孔和脑底向上运动至大脑上中央脑回区域。3D重建图像中的亮蓝色显示脑脊液增强信号。

图7注射示踪剂前以及注射后3、6、24和48小时PSD信号强度的变化。

PSD（parasagittaldura，矢状窦旁硬脑膜）

（图源：参考文献1）

在蛛网膜粒（arachnoidgranulation,AG）也可观察到CSF示踪剂增强信号。此外，研究者发现在蛛网膜下隙、蛛网膜粒以及PSD的CSF信号变化略有不同，提示这些结构之间存在某种程度的分子运动限制。示踪剂信号增强区域的横向伸展的程度要比蛛网膜颗粒在解剖上的范围更大，说明脑脊液很有可能逃逸到了蛛网膜颗粒之外的硬脑膜区域。

结合MRI与之前的文献，研究者提出在上矢状窦中间1/3部分有密集的蛛网膜粒，与硬脑膜内通道（intraduralchannels）紧密相连并且汇流入上矢状窦侧面的外侧隐窝（laterallacunae）。硬脑膜内通道的内皮可能是CSF回流入静脉血的最后一道屏障（图4）。

随着越来越多的研究证据表明上矢状窦壁内存在脑膜淋巴管（图4），而且硬脑膜内的淋巴管和血管缺少紧密连接，研究者推断PSD结构内的分子可以进出邻近的脑膜淋巴管。

这项研究首次在人体内用磁共振成像技术清晰展现了CSF外流途径，并得出结论：CSF可离开蛛网膜下隙进入矢状窦旁硬脑膜。矢状窦旁硬脑膜可能在CSF介导的脑组织与硬脑膜淋巴管的分子交换过程中发挥桥梁连接作用。

这项研究为神经退行性疾病中CSF运送代谢废物的途径提供强有力的证据，为理解阿尔兹海默症、开发相关药物提供了重要的潜在路径。

由于受MRI分辨率限制，PSD的微观成分不能直接从成像图片上显示，硬脑膜内通道、蛛网膜粒以及脑膜淋巴管（亚毫米级直径）还需要未来更深入的探索。该项人类队列研究与前人小鼠实验在得出的结论上有许多差异，显示出人体内转化研究的重要性。

小嗨

看来我脑子里的水不是随随便便流的。

那当然啦，要是流动异常，还可能会引起神经系统疾病呢！

小耶

小嗨

啊这......

我可没骗你，脑膜淋巴管相关的脑脊液引流异常和一系列疾病的发生相关联。首先我来给你介绍一下神经退行性疾病。

小耶

脑膜淋巴管相关的脑脊液引流异常与神经退行性疾病

神经退行性疾病是指神经元结构或功能的进行性丧失造成的疾病，包括肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病等。阿尔茨海默症（Alzheimer’sdisease，AD）是神经退行性疾病的典型疾病，Aβ蛋白的细胞外沉积会诱导神经元功能障碍和行为改变，其被认为是AD的标志性病理改变。

此外，大脑实质中代谢废物的堆积和神经元缓慢变性也被认为是衰老的重要因素。目前已有研究显示，脑膜淋巴管可以清除中枢神经系统毒性蛋白，例如Aβ蛋白；脑膜淋巴管的功能障碍与大脑中淀粉样蛋白堆积存在相关性（图8）。因此脑膜淋巴管功能障碍可能导致神经退行性疾病恶化以及与衰老有关的认知衰退。

图8脑膜淋巴管的清除废物功能异常

生理状态（左）；脑膜淋巴管功能障碍与淀粉样蛋白的堆积（右）

（图源：参考文献4）

小嗨

懂了，下一个。

除了代谢废物堆积，脑膜转移也和脑膜淋巴管相关的脑脊液引流异常有关系。

小耶

小嗨

难道是免疫监视出了问题.....

脑膜淋巴管相关的脑脊液引流异常与脑膜转移

随着肿瘤治疗的研究发展和转化应用，癌症患者的预期寿命逐渐增加，但同时癌症晚期病人发生转移的比例也逐渐升高，特别是发生脑膜转移（meningealmetastasis，MM）的患者环比显著升高。软脑膜转移患者致死率高，中位生存期4-6周。肿瘤细胞侵犯脑膜并随脑脊液循环呈现多发性和弥漫性的种植生长，造成脑脊液循环障碍，神经系统功能受到影响，预后较差，并且目前临床上尚缺乏有效的治疗药物和手段。

淋巴管系统在维持CNS体液平衡和发挥免疫监视中都具有重要作用。脑膜淋巴管除了清除CNS代谢废物和大分子之外，还兼顾回收了CNS来源的抗原，将肿瘤相关抗原呈递给组织驻留巨噬细胞，并引流至淋巴结，促进免疫细胞迁移，介导了T细胞为主的细胞免疫应答；反过来，肿瘤细胞似乎也刺激了脑膜淋巴管的增生，提示了机体抵抗肿瘤侵袭时的防御反应。（图9）但当肿瘤局限于CNS时，这种免疫应答是非常有限的，这也从侧面解释了CNS多为恶性肿瘤的原因，特别是脑膜转移肿瘤的不受控制生长，逃避免疫监视的特点。

图9鞘内注射癌细胞的小鼠，脑膜淋巴管有显著的重塑与新生。

暗示了脑膜淋巴管与脑膜转移恶性肿瘤的免疫监视关系。LYVE-1（淋巴管内皮细胞Marker）、Control（对照组）、GL（小鼠胶质瘤细胞）和B16（小鼠黑色素瘤）。

（图源：参考文献2）

目前科学家们在动物模型上开发出了一些治疗脑膜转移肿瘤的新型药物，其作用机制包括增强免疫反应和杀伤肿瘤细胞，但仍然缺乏有效的人体实验数据，有效性和安全性仍需进一步说明。

小嗨

如此看来，脑内的液体藏着许多值得我们钻研的学问。

是呀，别看它量少，研究价值可真值得称一句“脑海”呀！不过下次你题目不会写，实验做不出，可别再怪“脑子进水”啦。

小耶

参考文献

RingstadG,EidePK.Cerebrospinalfluidtracereffluxtoparasagittaldurainhumans.NatCommun.Jan17;11(1):.

HuX,DengQ,MaL,etal.Meningeallymphaticvesselsregulatebraintumordrainageandimmunity.CellRes.;30(3):-.

LouveauA,SmirnovI,KeyesTJ,etal.Structuralandfunctionalfeaturesofcentralnervoussystemlymphaticvessels.Nature.;():-.

DaMesquitaS,FuZ,KipnisJ.TheMeningealLymphaticSystem:ANewPlayerinNeurophysiology.Neuron.;(2):-.

脑科学转化研究院