肾上腺淋巴系统与肾上腺恶性肿瘤

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一、淋巴系统

1.组成：淋巴管：毛细淋巴管、淋巴管、淋巴干、淋巴导管

淋巴组织：弥散淋巴组织、淋巴小结

淋巴器官：如胸腺、骨髓、脾、扁桃体等。

2.淋巴系统的分布：最细的淋巴管叫毛细淋巴管，人体除软骨、角膜、晶状体、内耳、胎盘外，都有毛细淋巴管分布，数目与毛细血管相近。

3.淋巴循环：毛细淋巴管集合成淋巴管网，再汇合成淋巴管。全部淋巴管汇合成全身最大的两条淋巴导管，即左侧的胸导管和右侧的右淋巴导管，分别进入左、右锁骨下静脉。胸导管是全身最粗、最长的淋巴管，由左、右腰淋巴干和肠区淋巴干汇成。胸导管还收集左上半身和下半身的淋巴，约占全身淋巴总量的3/4。右淋巴导管由右颈淋巴干、右锁骨下淋巴干和右支气管纵隔淋巴干汇成，收集右上半身的淋巴，约占全身淋巴总量的1/4。淋巴循环的一个重要特点是单向流动而不形成真正的循环。

4.循环功能(1)运输蛋白:每天组织液中约有75-g蛋白质由淋巴液回收到血液中，保持组织液胶体渗透压在较低水平，有利于毛细血管对组织液的重吸收。(2)运输脂肪：由小肠吸收的脂肪，80%--90%是由小肠绒毛的毛细淋巴管吸收。(3)调节血浆和组织液之间的液体平衡：每天在毛细血管动脉端滤过的液体总量约2~4L，其中约3L经淋巴循环回到血液中去。即一天中回流的淋巴液的量大约相当于全身的血浆总量。(4)清除组织中的红细胞、细菌及其它微粒:这一机体防卫和屏障作用主要与淋巴结内巨噬细胞的吞噬活动和淋巴细胞产生的免疫反应有关。

二、淋巴系统与肾上腺

1.淋巴管的发育：有观点认为，淋巴管由静脉发育而来，淋巴系统原生质体以独立的淋巴囊的形式从静脉中发芽，最初形成于颈-腋区，然后腹膜、纵隔和骨盆也逐渐产生。原始淋巴囊在胚胎发育的不同阶段融合在一起，除颈-腋窝淋巴囊与静脉角之间的2-3个连接外，均逐渐失去与静脉的连接，而形成相对独立的管道系统，行使着独特的功能。

由于淋巴管壁薄，由单层上皮细胞和2~3层平滑肌细胞组成。与血液不同，淋巴液是无色的，在不染色的情况下很难识别淋巴管。在体内的淋巴管血管成像和量化历来是一个挑战。关于淋巴管内皮细胞的研究一直停滞不前，一直到淋巴管特异性标记物的发现，使荧光染料标记淋巴管特异性标记显着地推进了淋巴管生成的领域，促进了对淋巴系统的认识。

2.淋巴系统与肾脏

Lyve-1是一种跨膜糖蛋白，与固定化和可溶性透明质酸结合，而80%以上的组织透明质酸在淋巴结内降解，而且Lyve-1可能是负责在淋巴中摄取和转运透明质酸的关键受体。因此Lyve-1在淋巴管中的高度选择性表达。

年Hyun-WookLee利用淋巴管标记物Lyve-1追踪肾内淋巴管在发育中小鼠肾脏的出现时间和分布。

他们利用Lyve-1标记胚胎（E）第12天到18天、出生后（P）第1天至第21天的新生儿以及成年小鼠的肾脏。

发现①在成年小鼠肾脏中，Lyve-1主要表达于淋巴管内皮细胞(LECs)和肾小球毛细血管内皮细胞的子集中。在发育中的小鼠肾脏中，Lyve-1也在F4/80/CD11b-未成熟巨噬细胞/树突状细胞和发育中的肾静脉中瞬时表达。②于E13在肾脏中观察到RIV-1淋巴管与肾外淋巴管相连。F4/80/CD11b-/Lyve-1未成熟巨噬细胞/树突状细胞出现于肾淋巴管出现前，与淋巴管紧密混合，甚至构成淋巴管壁的一部分；肾淋巴管可能来源于肾外淋巴管的延伸，其分支过程可能与F4/80/CD11b-/Lyve-1巨噬细胞/树突状细胞有关。

胚胎13皮质髓质交界处，观察到弱染色的Lyve-1淋巴管，与强染色的Lyve-1肾外淋巴管相连

2.淋巴系统与肾上腺

Prox-1与胚胎淋巴管芽生长、延伸及淋巴管内皮细胞表型改变密切相关，它在内皮细胞中仅特异性地表达于胚胎淋巴管及成人正常组织和肿瘤内淋巴管,因此Prox-1是用于鉴定淋巴管内皮细胞和血管内皮细胞较好的特异性标志物。

年，LucyA等人利用ProxTom小鼠与携带绿色荧光HEV的Hec6stGFP小鼠杂交，首次在活体淋巴结中同时看到红色LVs和绿色HEV。验证了PROX-1在肝脏、晶状体、齿状回中的表达；首次报道PROX-1在肾上腺髓质神经内分泌细胞、巨核细胞、血小板中表达。

1)淋巴管内皮细胞(LECs)来源于胚胎静脉

Prox-1是早期胚胎期静脉发育表达的同源盒转录因子。Prox-1细胞形成称为淋巴囊的结构，淋巴管最终从淋巴囊中发芽。

2)首次发现PROX-1在肾上腺髓质神经内分泌细胞的表达

H:转基因小鼠的肾上腺髓质的PROX-1（红色），而皮质（-）

I:高内皮静脉标记物--内源性Prox1(绿色)与转基因小鼠PROX-1(红色)在肾上腺髓质共表达

J:肾上腺髓质神经内分泌细胞标记物：酪氨酸羟化酶(绿色)和转基因小鼠PROX-1(红色)在肾上腺髓质共表达。

三、淋巴管与恶性肿瘤

1.淋巴系统与肿瘤转移

1）肿瘤淋巴结转移不是随机的过程，而是一个连续、复杂的过程；

2）肿瘤细胞可能通过主动或是被动的方式穿过淋巴管内皮细胞进入淋巴管道而转移扩散。

3）肿瘤微淋巴管的形态结构与正常组织中的淋巴管有所不同：在邻近肿瘤细胞处，淋巴管因被肿瘤病灶挤压局部产生的高压而呈闭塞状态，而其他部位的淋巴管则呈扩张状态，大量的连接处开放形成较宽的间隙，且有部分内皮细胞的完整性被破坏。

4）不同类型的肿瘤常呈现不同的远处器官播散形式，可能与肿瘤相关微淋巴管内皮细胞自身的特性有关。

2.肿瘤转移机制

有观点认为淋巴管内皮产生的趋化因子引导肿瘤细胞进入淋巴管；其抑制性配体PD-L1的高表达和LECs表面缺乏共刺激分子，使T细胞衰竭，达到免疫耐受。

1）肿瘤淋巴管内皮细胞的标志物分子

这些分子标志物具有潜在特异性区分淋巴内皮细胞的能力，但它们主要是通过定量的方式来区分淋巴管内皮细胞和其他内皮细胞，并非是定性的特异表达于肿瘤相关微淋巴管内皮细胞，故迄今为止还没有找到一种真正意义上特异表达于肿瘤相关微淋巴管内皮细胞的标志物分子。

血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）

Desmoplakin

淋巴管内皮透明质酸受体-1（LYVE-l）

肾小球足细胞表面蛋白（podoplanin）

抗podoplanin单克隆抗体（D2-40）

podoplanin相关同基因-1

唾液酸黏蛋白CD34

2）以下黏附分子被认为参与了恶性肿瘤的淋巴转移，但没有关肾上腺恶性肿瘤的淋巴转移相关研究的报道。：

CCL21在淋巴间质内形成浓度梯度使树突状细胞定向迁移到淋巴管--CCR7受体的黑色素瘤和乳腺癌细胞也可以通过这种Hap启示趋化梯度引导进入血管。

CXCL12是另一种被证明能促进CXCR4肿瘤细胞淋巴结转移的趋化因子；CXCR4/CD黑色素瘤细胞向淋巴管内皮附近募集。

巨噬细胞甘露糖受体I(MR)和Smart-1在肿瘤淋巴管上被检测到，并与淋巴结转移增加有关。

然而，没有证据表明，肿瘤细胞进入淋巴管确实需要与LECs的粘附作用，肿瘤细胞进入淋巴管的机制尚不清楚。关于淋巴管及恶性肿瘤尚待解决的问题还有很多，也是以后研究的热点与难点。

3）许多关于肿瘤淋巴结转移的重要问题至今仍未解决：①淋巴结通常是第一个可检测到的转移部位，这可能是由于肿瘤细胞倾向于进入淋巴管。然而，目前还不清楚这种偏好是否存在。②肿瘤细胞进入淋巴管和血管的比率是否不同。③淋巴结早期转移可能是淋巴结微环境内生存或生长优势的结果。

4）关于肾上腺淋巴管及其恶性肿瘤的问题：

肾上腺淋巴管来源：静脉？肾外淋巴系统的迁移？

肾上腺淋巴管与肾上腺恶性肿瘤之间的关系

不同肾上腺恶性肿瘤其肾上腺淋巴管有何不同之处？

参考文献：

1.YamakawaMichael,DohSusanJ,SantosaSamuelMetal.Potentiallymphangiogenesistherapies:Learningfromcurrentantiangiogenesistherapies-Areview.[J].MedResRev,,38:-.

2.LeeHyun-Wook,QinYan-Xia,KimYu-Mietal.Expressionoflymphaticendothelium-specifichyaluronanreceptorLYVE-1inthedevelopingmousekidney.[J].CellTissueRes.,,:-44.

3.TrumanLucyA,BentleyKevinL,SmithElenoeCetal.ProxTomlymphaticvesselreportermicerevealProx1expressionintheadrenalmedulla,megakaryocytes,andplatelets.[J].Am.J.Pathol.,,:-25.

4.YamakawaMichael,DohSusanJ,SantosaSamuelMetal.Potentiallymphangiogenesistherapies:Learningfromcurrentantiangiogenesistherapies-Areview.[J].MedResRev,,38:-.

5.StackerStevenA,WilliamsStevenP,KarnezisTaraetal.Lymphangiogenesisandlymphaticvesselremodellingincancer.[J].Nat.Rev.Cancer,,14:-72.

供稿作者：医院内分泌代谢科

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