通过淋巴管向大脑运输治疗药物

专业治疗脸上白癜风医院 http://m.39.net/pf/a_4302787.html

大家好，今天为大家分享一篇发表在NanoLetters上的文章，标题是“TherapeuticDeliverytotheBrainviatheLymphaticVasculature”。

中枢神经系统疾病，如胶质母细胞瘤和神经退行性变是最致命的疾病之一，患者的痛苦程度也最高。新的化学和生物疗法有效的体外测试很少应用到临床阶段,因为疗法通过传统的静脉注射不能有效地跨越血脑屏障（阻止有害物质由血液进入脑组织，从而保持脑组织内环境的基本稳定），一些策略是破坏血脑屏障，如使用病毒衍生肽和毒素，已被开发以提高脑传输效率。然而，破坏血脑屏障的完整性会引起重大的安全问题，特别是对于重复治疗。最近的一项惊人发现显示，在硬脑膜鼻窦中有功能淋巴血管，并与颈深部淋巴结(dCLNs)相连。这些管道连接颈淋巴结(CLNs)和脑脊液(CSF)，以交换体液和免疫细胞。淋巴是身体血管运输和体内平衡的关键组成部分。在组织间液从血管毛细血管缓慢流动的驱动下，淋巴管提供了大分子和颗粒进入组织间质的通道。作者假设药物可以通过淋巴系统传递，研究了药物经过皮下注射后有效的传递到大脑，避免了传统静脉注射的局限性。

作者采用闪速纳米沉淀法制备了吲哚菁绿（ICG）负载的聚(D,L-丙交酯-乙二醇)纳米颗粒PLGA，并制备了三种不同粒径的纳米颗粒，将纳米颗粒皮下注射到小鼠颈部浅表和深部淋巴结附近来评估脑内淋巴系统转运效率和ICG生物分布，尺寸为45.9±0.9nm(NP-1)的纳米颗粒具有最好的运输效率，在切断淋巴管的运输途径后，进入大脑组织的纳米颗粒明显减少，表明淋巴管介导的脑传递是将小颗粒传递到大脑的一般途径。相对于传统的静脉注射而言，皮下注射传递的效率要高44倍。

为了证实脑淋巴管-血管介导的递送，特别是纳米颗粒从注射部位向附近淋巴结(LNs)的初始引流，在注射后24小时切除淋巴结和腋窝淋巴结并进行成像。两组LNs中NP-1的积累量均显著高于游离ICG，且在颈部淋巴结中荧光最强。深部淋巴结与排列在硬脑膜鼻窦的脑膜淋巴管相连，且深部淋巴结的药物浓度可能直接影响其在脑内的浓度，静脉注射NP-1时脑膜淋巴管中有较强的ICG信号。接下来测量了脑脊液中ICG的浓度，它反映了中枢神经系统可获得的药物量，结果表明表明NPs从cln持续扩散到淋巴管和携带在免疫细胞上的脑脊液。为了证明这种新的药物传递机制的效用，作者测试了NP-1在细胞和小鼠模型中治疗胶质母细胞瘤的有效性。与自由ICG相比，激光照射后NP-1产生更高水平的活性氧(ROS)，可能是由于纳米颗粒载体提供的保护和改善的光稳定性。大鼠C6胶质母细胞瘤细胞中NP-1的摄取效率比游离ICG高1.6倍。因此，激光照射后细胞内产生的ROS是游离ICG的2.4倍，略高于ROS诱导剂，这是细胞摄取改善的结果。此外，在相同的激光照射条件下，NP-1产生的较高的ROS水平转化为较高的光动力疗法(PDT)疗效。当游离ICG为40μg·mL?1，细胞死亡接近60%，而当NP-1剂量相当于40μg·mL?1时，NP-1使细胞死亡76%。这些结果表明，NP-1作为PDT剂的效果明显优于游离染料。作者通过在每只小鼠体内注射1×个表达荧光素酶的C6细胞，建立了原位胶质母细胞瘤模型，这样就可以在体内通过生物发光成像监测肿瘤的大小。在C6植入后的第6天，将NP-1或游离ICG给予可检测到脑瘤的小鼠。在NP给药后24小时，启动光照。NP-1诱导肿瘤细胞凋亡明显升高，21天内肿瘤抑制明显增强，45天后小鼠存活(50%)。相比之下，经毛细管内皮细胞注射游离ICG或经静脉注射ICG诱导的PDT,NP-1的疗效可忽略不计。因此，np介导的传递通过中枢神经系统淋巴管性质代表了一种新的和非常有前途的方法，以提供治疗药物进入大脑的中枢神经系统疾病。总结：总之，负载ICG的PLGA纳米颗粒作为模型，证明了np介导的药物通过大脑淋巴血管进入大脑。经皮下注射后，通过免疫细胞的运输持续向淋巴管和脑脊液扩散，从而实现绕过血脑屏障的有效脑传递。最后，保留的NP-1可通过光动力疗法有效抑制原位胶质母细胞瘤的生长。淋巴管介导的脑治疗传递为多种脑疾病的治疗带来了巨大的机遇。预览时标签不可点