胶质瘤治疗现状与未来发展方向

影响因子分的神刊CA-ACANCERJOURNALFORCLINICIANS在今年6月发了一篇GBM相关的综述，对GBM的治疗现状及未来发展方向进行探讨。来，好好学习天天向上时间。

胶质瘤治疗现状与未来发展方向

GBM是颅内最常见的恶性原发肿瘤，占所有胶质瘤的57%，CNS原发恶性肿瘤的48%。尽管针对GBM的多模态综合治疗包括手术、放疗、系统治疗（化疗、靶向治疗），在近年取得很大进步，但是GBM的总体生存期短，长期生存患者罕见。此外，因肿瘤导致的神经功能障碍、生活质量下降对患者及家属带来毁灭性打击。靶向治疗及免疫学的进展预示着发展更有效、更容易耐受的治疗方式来治疗GBM。本综述探讨GBM治疗的最新进展及靶向治疗、免疫治疗方面的进展。

发病率及死亡率

-的注册数据显示在美国，GBM年龄修正平均年发病率为3.21/。年龄、性别影响发病率。诊断时的平均发病年龄为65岁，最高峰见于75-84岁。男性比女性多见，男：女=1.58，年龄修正后发病率分别为4/和2.53/。种群方面，非拉美裔白人（non-Hispanicwhites）最高，美洲印第安或阿拉斯加土著（AmericanIndiansorAlaskaNatives）最低，发病率约下降40%（表1）。全球来看，GBM发病率在北美、澳洲、西欧、北欧发病率最高。美国的发病率为9.23/。

GBM的已知危险因素很少。电离辐射暴露是一个强危险因素，也是目前已知的唯一可能致病因素。GBM和遗传性过敏症、变态反应及其他免疫相关问题呈负相关，这一点已被确认，但是其具体原因尚不明确。

此外，一些少见的基因综合症与GBM相关，如Li-Fraumenisyndrome和Lynchsyndrome，但是仅占病例的1%。值得注意的是，目前没有证据支持手机的使用与胶质瘤的发生有关，但这一结论目前仍有争论，还需要进一步的研究。

GBM患者中高龄、较差的行为评分及部分切除是已经明确的预后不良相关因素。在老年患者中，仅接受支持治疗的患者中位生存期小于4个月。分子特征中IDH1/2突变、MGMT甲基化提示较好的预后，后续会详细讨论。治疗方式的进展已经将GBM患者的平均生存期提升到15个月以上。

在美国-年GBM患者的1年生存率为41.4%，从-年的34.4%提高到-年的44.6%。尽管短期生存率有显著进步，但是5年存活率仍基本不变，目前仅为5.8%。

组织病理及分型

如同其他胶质瘤，GBM也被认为起源于神经胶质前体细胞。版WHOCNS肿瘤分类重新构建了胶质瘤的分型，将分子表型整合组织病理作为诊断标准。对于GBM诊断来说，引入IDH突变状态，分为：胶质母细胞瘤，IDH野生型和胶质母细胞瘤，IDH突变型（表2）。胶质母细胞瘤，NOS作为没进行IDH状态评估的情况补充。

组织学形态上，两种GBM亚型都存在高级别星形细胞瘤的特征，有微血管增生、局灶坏死（图1）。在IDH野生型GBM中，还存在一些特殊的组织学亚型。巨细胞胶质母细胞瘤含有大的、多形性、多核巨细胞。胶质肉瘤可见高级别恶性星形细胞瘤特征和肉瘤样间质化生。

上皮样胶质母细胞瘤是一类新认定的亚型，肿瘤细胞具有显著的上皮样形态，近半数出现BRAFVE突变。

尽管如此分型，但是目前并没有根据组织学亚型调整治疗建议。GBM和胶质肉瘤的经典MRI如图1。巨细胞胶质母细胞瘤及上皮样胶质母细胞瘤没有可靠的影像学特征进行鉴别。

IDH野生型GBM对应临床定义的原发GBM，也就是初发，没有既往确认的前驱病变。这一亚型占GBM的绝大多数，近90%，常见于老年患者，临床进展迅速。

相反的，IDH突变型GBM或继发性GBM多起源于原有的弥漫星形胶质瘤或间变性星形胶质瘤，这一亚型约占10%，常见于年轻患者，平均发病年龄为44岁，预后相对较好。

除了IDH突变状态，在这两个亚型之间还有一些其他的基因表型差异（表2）。比如IDH野生型GBM中常有EGFR扩增、TERT启动子突变、PTEN缺失。MGMT启动子甲基化在IDH野生型GBM中占30-50%，可能提示较好的预后和对烷化剂化疗如TMZ的反应良好。

IDH突变型GBM由低级别星形细胞瘤进展而来，伴有ATRX、TP53突变。CpG岛超甲基化现象在IDH突变型GBM可见，启动子甲基化在大量位点可见，这种类型肿瘤的预后可能较好。

版WHO诊断指南中还增加了一种新的WHOIV级胶质瘤，H3F3A或HIST1H3B/CK27M(H3-K27M)突变，弥漫中线胶质瘤。这类肿瘤主要见于儿童及年轻人，预后显著不良。这类肿瘤既往可能也被归类为胶质母细胞瘤。

治疗

多模态综合治疗

绝大多数原发CNS肿瘤的经典初始治疗是最大程度安全切除，这样可以实现准确的病理诊断、肿瘤基因分型并减少肿瘤容积。

对于GBM来说，基于年发表的关键3期临床数据，手术后应进行放疗（60Gy，6周），并进行TMZ的同步及6周期辅助化疗。与单独进行放疗相比，放疗联合TMZ同步加辅助治疗的KPS≥60的患者中位生存期为14.6个月，而单独放疗为12.1个月（HR0.63；95%CI，0.52-0.75）。

而电场治疗（TTF），这一治疗方式可通过头皮上的换能器产生的低强度交变电场来抑制有丝分裂，对于幕上肿瘤患者在TMZ辅助治疗期间联合电场治疗可以延长生存期。

3期临床试验结果显示，TTF联合TMZ治疗的PFS为6.7个月，而单独TMZ组为4.0个月（HR,0.63;95%CI,0.52-0.76[P.]）。

OS同样有获益，分别为20.9个月（TTF+TMZ）和16.0个月（TMZ）（HR,0.63;95%CI,0.53-0.76[P.]）。

对于复发和进展的患者，没有明确的治疗模式，少有数据能够提示某些治疗措施可以延长OS。实际上，很大一部分患者甚至没有机会接受二线治疗。

二线治疗选择包括二次手术切除、再程放疗、系统治疗（洛莫司汀或贝伐单抗联合治疗等）、支持治疗等。基于NCCN指南的治疗模式见图2.

手术

GBM手术的指导原则是最大程度的安全切除。尽管没有随机对照临床试验来明确手术切除程度，在可行的情况下均推荐进行全切（grosstotalresection，GTR）。

回顾性分析已经明确即使在老年患者中GTR也可能延长生存期。不管分子表型如何，最大范围切除都有可能提高生存期。5-ALA荧光指导下的切除在一项随机实验中提示可能延长PFS。术后MR复查应在48小时内进行，用这一MR结果来评估切除程度，并作为后续治疗的评估基准。

对于不能进行肿瘤切除的情况，如患者拒绝或医疗禁忌等情况，可以选择立体定向活检或者开颅活检。获得病理标本不仅仅对于组织病理诊断非常关键，同样也用于后续的分子病理诊断，这将决定后续的治疗方案选择。

有很多术前及术中的辅助技术来提高全切安全性及全切率，降低手术相关并发症。包括术前影像检查，如功能MRI、DTI，尤其是肿瘤累及或毗邻语言区域。

清醒开颅术中进行运动、语言功能皮层描记，可以带来很好的长期功能预后。5-ALA术中荧光导航下切除的使用越来越多，既往的随机试验也发现该方法的6个月PFS达到46%，而白光下切除只能达到28.3%。

但是该方式的开展受5-ALA价格以及需要特殊荧光显微镜的限制。术中MRI导航也可以帮助确认残余肿瘤体积以及明确切除程度。但同样的，需要特殊的MRI兼容手术室、设备、培训及费用也限制了术中MRI导航的使用。

在GBM复发后，如果可能仍应考虑尽量实现GTR，尤其是距离初次手术时间大于6个月或者是KPS评分较高的年轻人。

DIRECTOR试验（进展复发GBM患者不同剂量TMZ对比研究，ClinicalTrialsNCT）亚组分析提示GTR仍可能为复发GBM患者带来生存时间和生存质量的提升。但是目前还没有针对复发患者手术治疗对生存获益的影响的随机对照研究。

在肿瘤切除后的瘤腔内使用洛莫司汀聚合物缓释贴片也被证实可用于初发和复发GBM，这也是可以考虑的治疗方案。然而其对生存的影响仍缺乏有力的前瞻性研究，尤其是对于接受手术和标准放化疗治疗的新诊断GBM。

在复发GBM患者中，安慰剂对照的随机试验已经证实其可以延长生存期，且没有明显增加的毒性作用。但是该缓释贴片在现代分子分型模式下的治疗作用仍有待进一步研究。

放疗

放疗在很久以前就被用于GBM的治疗中，旨在提高局部控制率和生存时间，直到目前仍是重要的物理治疗方式。目前传统的术后放疗是联合TMZ给与60Gy剂量，每次2Gy分割维持6周时间。其他的剂量方案目前没看到明显的优势。

特别注意的是，不建议使用大于60Gy剂量的照射剂量。需要注意同步化疗期间的放射性坏死风险，其发生风险取决于接受照射的脑体积以及重要结构接受的剂量。较低剂量的54-55.8Gy，1.8Gy分割或者57Gy，1.9Gy分割的方案更适合于累及脑干或者非常巨大的肿瘤。

根据术前、术后MRI的T1增强和T2/FLAIR来确定肿瘤体积。在临床肿瘤体积边缘存在一定的小变异，可以根据单位的经验选择双序列或单序列来定义靶区。其他一些新技术或辅助技术在放疗中的应用仍在研究。到目前为止还没有优于标准分割放疗的技术出现。

大于70岁的老年患者预后更差，构成一个重要的患者亚群。与单纯支持治疗相比，放疗（50Gy，1.8Gy每次，维持5周）已被证实可使生存期获益（29.1weeksvs16.9weeks;HR,0.47;95%CI,0.29-0.76[P=.）。然而这一获益并不显著。

很多老年患者可能并不适合这一传统的长周期放疗。因此针对这些老年患者进行相应的研究。超分割放疗，3周内2.67Gy分割，总等效剂量为40Gy，已被证实有着相似的预后结果。

此外，与单独超分割放疗相比，超分割放疗联合TMZ同步辅助化疗仍能够延长OS（9.3vs7.6months;HR,0.67;95%CI,0.56-0.80[P.]），而且在两组间没有生存质量的差异。

也可以考虑更短的照射分割模式，如34Gy，3.4Gy每次或25Gy，5Gy每次，尤其是对于非常虚弱的患者。需要注意的是，这些实验没有包含标准长时间同步放化疗的对照组。在MGMT启动子甲基化的老年患者中，单用TMZ化疗不进行放疗也是一个选择，下文将详细讨论。

最后，必须清楚认识到，年龄不是惟一的一个治疗时间和照射剂量的决定因素。在给与任何治疗前，详细的评估患者行为评分和分子病理特征都是必须的。

复发后，在某些情况下可以考虑再程放疗。典型的情况就是年轻且KPS评分较高的患者。和手术相似，在复发后也没有随机试验验证再程放疗的生存优势。

虽然如此，因为绝大多数复发病灶位于既往照射过的脑组织范围内，因此有回顾性分析的证据支持立体定向放射（SRS）和短程超分割SRS可以改善预后。这种情况下SRS的安全性已被1期临床试验证实。超分割SRS可能降低放射性坏死的发生风险，但是目前仍缺乏其与SRS的直接对照研究。

目前对于剂量分割模式、靶区剂量和立体定向系统也没有统一的标准。再程放疗联合全身治疗，尤其是贝伐单抗，已有前瞻性研究显示可能降低放射性坏死发生率。

全身治疗

标准一线化疗为放疗期间TMZ（75mg/m2/d），放疗后继续给予6个周期TMZ（-mg/m2/d，1-5d/28d）。TMZ常见的毒性作用包括恶心、骨髓抑制，尤其是血小板减少和中性粒细胞减少，通常发生于辅助化疗阶段。TMZ的作用在MGMT启动子甲基化患者中更加显著。

MGMT启动子甲基化通过表观遗传调控抑制MGMT表达。MGMT对于DNA损伤修复非常重要，同时也导致TMZ抵抗。因此对于年龄大于70岁行为评分较高的患者，出现MGMT启动子甲基化，那么放疗联合TMZ同步加辅助化疗仍作为治疗的方案。目前尚没有关于TMZ单药和TMZ联合放疗的直接对比数据。

然而，在年龄大于70岁行为评分较高老年患者群（或者在MGMT启动子甲基化、KPS＜60的年轻患者群）中，此时如考虑治疗耐受性或患者状态，既往研究认为术后给予TMZ单药治疗（-mg/m2/d，1-5d/28d）6个周期仍不失为一个选择方案。目前没有证据支持TMZ长周期方案或剂量密度方案能够获益，并且高剂量给药会带来更大的毒性和功能、生活质量的下降。

贝伐单抗，是一个抑制VEGF的人单克隆抗体的抗血管治疗药物，其作用已经被2个大型随机试验证实。尽管两个试验都证实PFS有所延长，但是贝伐单抗相关的毒性增加，因而导致OS没有延长。

在标准的同步放化疗加辅助化疗方案后，大部分患者在6个月内复发。目前没有标准的二线全身治疗方案，通常都是使用烷化剂化疗方案。洛莫司汀、卡莫司汀和再次使用TMZ都是常用的选择方案，但是获益都较少，只有MGMT启动子甲基化患者更可能获益。

挽救化疗使用丙卡巴嗪、洛莫司汀及长春新碱的联合方案，可能有一定获益，但是毒性巨大。

总的来说，个性化化疗药物或方案的数据质量不佳，难以在不同研究之间进行比对。早期在TMZ进入标准治疗之前的化疗相关研究，也不能符合目前的分子相关理论，尤其是需要考虑IDH突变状态的情况。

贝伐单抗的单药治疗最早被美国FDA批准，其理论基础是一个早期2期临床数据提示贝伐单抗可以延长PFS，但没有改善OS。

后续的3期随机研究发现，与单用洛莫司汀相比，贝伐单抗和洛莫司汀联合使用可以改善PFS（4.2monthsvs1.5months;HR,0.49;95%CI,0.39-0.61[P.），但是仍然没有OS获益。

通常来说，贝伐单抗单药治疗失败后可推荐进行贝伐单抗联合化疗药物治疗。联用的化疗药物包括洛莫司汀、卡莫司汀及TMZ都有研究。但是没有数据证实这些化疗药物联用能够带来生存获益。贝伐单抗单药治疗没有出现OS获益仍是争论的话题，同时值得注意的是，这一方案还没有在欧洲获批。

尽管如此，贝伐单抗可以改善生存质量，减少激素使用，在某些晚期复发的患者中可减轻症状。

局部治疗

开放标签的3期临床试验EF-14（ClinicalTrials.govidentifierNCT）已经证实TTF联合TMZ能够给新发GBM患者带来PFS及OS获益。

早期的3期临床试验EF-11（ClinicalTrials.govidentifierNCT）也证实，对于复发GBM，尽管没有达到初始OS，但是TTF客观缓解率可达到14%，而常规的二线化疗方案仅为9.6%。在实际使用过程中，TTF包含置于剃头后的头皮表面的4片变频阵列贴片和一个移动的电场发生器，每天至少佩戴18个小时。

尽管TTF已经被FDA批准，但是对于TTF的治疗证据及使用仍存在争议。EF-试验中的非盲设置以及延迟的随机化时间点都是争论的重点。经费、治疗依从性以及皮肤毒性也限制了TTF的使用。

尽管如此，EF-14的后续分析显示，除了皮肤瘙痒反应之外，TTF的使用没有影响生活质量。因此，对有意愿且合适的患者可以考虑使用TTF。

支持治疗

GBM患者在其疾病过程中经常出现显著恶化的神经功能症状，这不仅仅来源于肿瘤本身，也来源于治疗带来的毒性反应。恶化的神经功能影响日常生活，导致工作能力丧失，常使患者需要更高级别的陪护和社会支持。

此外，这些问题在生命终末期变得更为突出。因此支持治疗在GBM的多模态治疗中仍有重要的意义。

在GBM疾病过程中，近80%的患者出现癫痫发作，部分需要长期的抗癫痫治疗。

抗癫痫治疗的原则就是尽可能使用低剂量的药物控制癫痫，以减少药物副作用以及药物相互作用。已有研究在GBM患者中证实了左乙拉西坦的安全性，左乙拉西坦与其他常用药物的相互作用很少。

尽管常在围手术期使用预防性抗癫痫药物，但是仍不推荐对于无癫痫发作史的患者常规预防性使用抗癫痫药物。

皮质类固醇常被用于减轻瘤周血管源性水肿以减轻临床症状。因为缺乏盐皮质激素活性，临床上通常使用地塞米松。皮质类固醇的长期使用受到其副作用的限制，因此低剂量短时间使用是最合适的。

当然也有证据提示皮质类固醇使用与缩短的生存期相关，可能与放化疗诱导的基因毒性应激的保护作用有关。

高级别胶质瘤和GBM有较高的静脉血栓栓塞（venousthromboembolism，VTE）风险，大约1年内发生率达到20%。有很多因素增加了血栓风险，包括凝血因子、凝血酶的活性增加，外科手术的影响以及较高比例的肢体活动障碍等。

为减少颅内出血风险，用低分子肝素预防VTE应在术后24h开始。围手术期后的长期VTE预防会增加颅内出血的风险。除非出现治疗矛盾的情况，否则VTE治疗通常是终身使用低分子肝素，对于新的口服抗凝药物目前尚缺乏证据。

淋巴细胞减少通常由使用皮质类固醇、化疗、放疗引起。因此，尤其在新发GBM的联合放化疗阶段，患者容易出现机会致病菌感染，如吉罗威氏肺孢子虫肺炎，推荐预防性使用抗生素。

最后，早期、积极的关怀服务越来越被重视，因为GBM患者及其家属需要此类服务的重要性被逐渐重视。对于乏力、心态、行为障碍以及认知障碍等相关症状的管理和高级的关怀计划，都是提高生活质量、减轻临床症状的重要组成部分。

未来方向

尽管针对GBM的治疗方式在不断进展，但是5年生存率仍低于10%。仍需要先进的治疗策略，同时仍需要开发崭新的治疗方向，如免疫治疗和精准靶向治疗。这需要对GBM的分子信息及其与免疫系统的相互作用有更深入的理解。

与其他实体瘤不同，血脑屏障、免疫微环境、独特的肿瘤表型等，都提示在GBM新治疗方式的发展过程中需要面对的挑战。需要开展基于分子特征的创新临床试验模式以提高GBM患者的生存预后。

实际上，NCCN指南也强调了GBM患者参与临床试验的重要性，鼓励患者在可能的情况下尽量参与临床实验。

在本文中不能对GBM现有的诊断、随访、治疗进展进行详尽的讨论，读者应进一步挖掘相关的优秀综述进行分析。这里，我们主要集中